【摘 要】
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[目的]在前期研究的基础上,开展体外细胞试验,以探讨单壁碳纳米管(single-walled carbon nanotubes,SWCNTs)呼吸道暴露导致血管内皮功能紊乱的间接毒性作用机制.[方法]体外原代培养大鼠主动脉内皮细胞(rat aortic endothelial cells,RAECs)以及大鼠肺泡巨噬细胞(rat alveolar macrophages,RAM)株.以RAECs作
【机 构】
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军事医学科学院卫生学环境医学研究所,天津
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
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[目的]在前期研究的基础上,开展体外细胞试验,以探讨单壁碳纳米管(single-walled carbon nanotubes,SWCNTs)呼吸道暴露导致血管内皮功能紊乱的间接毒性作用机制.[方法]体外原代培养大鼠主动脉内皮细胞(rat aortic endothelial cells,RAECs)以及大鼠肺泡巨噬细胞(rat alveolar macrophages,RAM)株.以RAECs作为靶细胞,以RAM作为效应细胞,通过建立炎性因子刺激模型和SWCNTs间接暴露模型,并用SWCNTs直接暴露RAECs作为比对,探讨肺泡巨噬细胞对血管内皮细胞的介导作用,以及炎性因子在间接毒性中的作用及可能机制.[结果]1.SWCNTs能够导致体外培养的RAM发生形态学改变、细胞活性降低、细胞持续分泌前炎症因子IL-1α、IL-6以及TNF-α.2.体外炎性因子TNF-α刺激后,RAECs分泌凝血纤溶相关因子发生变化,表现为抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)分泌减少,血管性血友病因子(vWF)、组织因子(TF)、纤溶酶原活化剂抑制物-1 (PAI-1)释放增多.3.RAECs间接暴露模型处理后,各组细胞分泌t-PA的水平均显著低于正常对照组和SWCNTs直接暴露组；而各组细胞分泌PAI-1的水平虽与正常对照组相比显著升高,但与SWCNTs直接暴露组相比,不具有显著性差异.SWCNTs剂量为100 μg/mL时,经间接暴露模型处理的RAECs组分泌TF水平显著高于正常对照组和SWCNTs直接暴露组.SWCNTs剂量为25和100 μg/mL时,经间接暴露模型处理后的RAECs分泌AT-Ⅲ的水平与正常对照组和直接暴露组相比,均显著降低.4.Western blot试验结果显示,经间接暴露模型处理后的各组RAECs表达t-PA蛋白的水平明显低于正常对照组,当SWCNTs剂量为75和100μg/mL时,RAECs表达JNK蛋白的水平显著高于正常对照组；当SWCNTs剂量为100μg/mL时,RAECs表达磷酸化和非磷酸化p38MAPK水平与正常对照组相比,均显著升高.[结论]1.与SWCNTs直接暴露相比,经间接暴露处理的RAECs分泌t-PA、AT-Ⅲ水平明显降低,分泌TF水平明显升高,表明肺泡巨噬细胞对血管内皮细胞具有一定的介导作用,能够导致血管内皮细胞功能的变化.2.SWCNTs通过导致RAM释放炎症因子,从而间接介导血管内皮功能紊乱.相对直接暴露而言,SWCNTs的间接暴露对于诱发血管内皮功能紊乱方面的作用可能更为显著.其中,炎性因子在诱发血管内皮功能损伤方面起关键作用,p38MAPK途径和JNK途径可能是参与炎性因子作用的主要信号调控通路.
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