【摘 要】
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目的 观察何首乌醇提液经革兰氏阴性菌外膜成分脂多糖(LPS)诱导,对大鼠肝脏细胞色素CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1主要亚型基因及蛋白表达的影响,从药物代谢生物活性的的角度探讨其肝损伤的作用机制.方法 雄性SD大鼠100只,分为6组：空白对照组,LPS组,对乙酰氨基酚组,LPS+对乙酰氨基酚组,何首乌组和LPS+何首乌组.iv给予体重4mg/kg LPS,2h后,按组别分别灌胃给予625m
【机 构】
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广东药学院,广州,510006;军事医学科医学院毒物药物研究所,抗毒药物与毒理学国家重点实验室,国家北京药物安全评价研究中心,北京100850
【出 处】
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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次(2016年)学术交流大会
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目的 观察何首乌醇提液经革兰氏阴性菌外膜成分脂多糖(LPS)诱导,对大鼠肝脏细胞色素CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1主要亚型基因及蛋白表达的影响,从药物代谢生物活性的的角度探讨其肝损伤的作用机制.方法 雄性SD大鼠100只,分为6组：空白对照组,LPS组,对乙酰氨基酚组,LPS+对乙酰氨基酚组,何首乌组和LPS+何首乌组.iv给予体重4mg/kg LPS,2h后,按组别分别灌胃给予625mg/kg对乙酰氨基酚和6g/kg何首乌,每日一次,连续给药7d. 每天观察大鼠体重变化,分别在给药后2h、14h、5d和8d对各个剂量组大鼠腹主动脉采血,检测肝功能生化指标；解剖,记录肝重；HE染色组织病理学检查；提取肝脏蛋白,应用Western-blotting法检测CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1蛋白的表达情况,RT-PCR法检测大鼠肝脏CYP1A2、CYP2E1、CYP3A mRNA的表达情况. 结果 与空白对照组相比,第2h和14h时,LPS组、LPS+APAP组和LPS+PMT组ALT、AST和ALP显著升高；组织病理学检查发现,大鼠尾静脉注射LPS 2h和14h后,LPS组、LPS+APAP组和LPS+PMT组肝细胞灶状坏死,伴炎细胞浸润,给药后第8天,LPS组组织病理学检查正常,但LPS+PMT组可见显著肝细胞变性,局部慢性炎性灶.Western-blotting法检测发现,何首乌醇提液能显著降低大鼠肝脏CYP1A2蛋白的表达,而对CYP2E1和CYP3A1蛋白表达没有显著影响,RT-PCR结果发现能显著降低大鼠肝脏CYP1A2 mRNA的表达,升高CYP3A1mRNA的表达,而对CYP2E1 mRNA表达没有显著影响. 结论 经LPS诱导,何首乌醇提液经口对SD大鼠产生明显的肝脏毒性,其毒性的发生及LPS诱发的免疫作用与抑制CYP1A2基因和抑制其蛋白表达有关,也与CYP3A1mRNA的高表达有关.
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