【摘 要】
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大量研究已经表明,AgNPs 对不同种类的细胞均有明确的细胞毒性和遗传毒性,主要表现在抑制细胞生长、增加细胞膜通透性、诱导胞内氧化应激反应,影响炎症因子和细胞因子的分泌、改变细胞间连接、损伤DNA 等.AgNPs 可以通过不同途径进入生物体,且主要集中在模型动物的肝、肺、肾、脾等靶器官中,与此同时,AgNPs 可以在复杂的生物环境中持续释放Ag+.但目前对于两者介导的毒性作用的贡献比例仍不清楚.本
【机 构】
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中国医学科学院基础医学研究所 北京协和医学院基础学院,北京100005 National Cent
【出 处】
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中国毒理学会纳米毒理学专业委员会第五届全国纳米生物效应与毒理学会议暨中国纳米医学会议2016(China Nanomed
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大量研究已经表明,AgNPs 对不同种类的细胞均有明确的细胞毒性和遗传毒性,主要表现在抑制细胞生长、增加细胞膜通透性、诱导胞内氧化应激反应,影响炎症因子和细胞因子的分泌、改变细胞间连接、损伤DNA 等.AgNPs 可以通过不同途径进入生物体,且主要集中在模型动物的肝、肺、肾、脾等靶器官中,与此同时,AgNPs 可以在复杂的生物环境中持续释放Ag+.但目前对于两者介导的毒性作用的贡献比例仍不清楚.本研究采用尾静脉注射暴露方式模拟医疗人员或病人伤口接触含AgNPs 医疗器械时经血液途径暴露的过程,研究比较AgNPs 和硝酸银(AgNO3)的全身毒性,并探讨两者细胞毒性机制的差异.选择柠檬酸包被的不同尺寸的AgNPs 和AgNO3 为研究材料,在人脐静脉血管内皮细胞株(HUVEC)上,研究AgNPs 对细胞增殖和凋亡的影响；采用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)检测细胞对AgNPs 或AgNO3的摄取；通过TEM 观察AgNPs 在细胞中的定位；应用流式细胞术分析AgNPs对细胞内ROS 水平的影响,利用激光共聚焦显微观察细胞连接蛋白的变化和细胞骨架微丝蛋白的重排.在体内实验中,经尾静脉单次或多次注射AgNPs 至小鼠体内后,通过TEM 观察AgNPs 在小鼠肝脏中的定位；通过组织切片观察小鼠各组织器官及其血管周围的病理改变,以及检测血清中肝、肾功的主要血生化指标和补体C3 的变化,以探究AgNPs 对小鼠的器官毒性.研究结果表明,三种尺寸的AgNPs 都以浓度依赖方式引起HUVEC 细胞内大量的活性氧(ROS)产生,并减少了HUVEC 细胞间钙黏蛋白的作用,由此破坏了血管内皮细胞间连接；而抗氧化剂乙酰半胱氨酸(NAC)能明显抑制AgNPs 诱导的细胞内ROS 水平的升高和降低AgNPs 对细胞间钙黏蛋白的影响,并提高细胞的生存率.机理研究表明,AgNPs 可通过内吞途径进入HUVEC 细胞内,并定位在囊泡或自噬体中,通过诱导凋亡而明显抑制细胞的增殖；而AgNO3 较少被细胞摄取,低剂量的AgNO3 没有引起胞内ROS 水平的升高和细胞间连接的变化,而高浓度的AgNO3 直接导致了细胞坏死.尾静脉注射的AgNPs 主要定位在小鼠肝脏组织中的血管周围；多次尾静脉注射AgNPs 能引起小鼠肝、肾、肺等靶器官血管周围明显的炎症反应,包括大量的单核细胞和少量的中性粒细胞在组织血管周围的聚集,引起补体系统的激活；AgNPs 引起的肝脏炎症程度达到中等级别；而静脉注射同等银含量的AgNO3,没有引起小鼠肝、肾、肺的明显病理改变.综上,AgNPs 经静脉血液暴露途径进入健康小鼠体内后,可通过内吞方式进入血管内皮细胞,诱导细胞内产生ROS,由此破坏细胞间连接,导致血管内皮泄露并招募炎症细胞向破损的血管组织周围聚集,从而介导小鼠肝、肾、肺等靶器官血管周炎症反应；而AgNO3 进入的细胞的量很少,通过非ROS 途径介导细胞的坏死.
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