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目的:精神分裂症(Schizophrenia)是一种常见的精神疾病,全球人群中的患病率为0.3％-0.7％.多项大样本量的全基因组关联分析(Genome Wide Association Study,GWAS)揭示扩展的主要组织相容性复合体(the extendedmajorhistocompatibility complex,xMHC)基因所在的染色体区域是精神分裂症的易感区域.位于人类6号染色体短臂上的xMHC区域与精神分裂症关联关系的发现,是对精神分裂症免疫假说的支持.由于xMHC区域基因密度高、具有大量的多态位点及位点间高度连锁不平衡,在此区域难以鉴定出明确的精神分裂症易感基因.对于这一区域系统的基因表达分析,将可能为精神分裂症的风险基因研究提供更准确的信息,也可能据此开发出该疾病的分子诊断方法.
方法:本研究包含2套样本:发现集样本(24例首发未服药精神分裂症病人和24例健康对照)和验证集样本(41例首发未服药精神分裂症病人和37例健康对照)。在发现集样本中，我们用基于适时定量PCR的TaqMan低密度陈列(TaqMan low-densityarray,TLDA)方法分析xMHC区域162个蛋白编码基因在外周血白细胞中的表达水平，再对差异表达基因用TaqMan适时定量PCR方法验证TLDA定量结果的准确性;对发现集样本中找到的差异表达基因，进一步在独立验证集样本中检验实验结果的重复性。
结果:对发现集样本外周血白细胞中基因表达的TLDA分析显示:xMHC区域162个蛋白编码基因中的127个基因表达量在检测限以上，其中60个基因的表达量在疾病组与正常组中显示有差异(P<0.05)，11个基因表达量经Bonferroni校正后依然显著差异(Pvalues:9.78×10-6~3.74×10-4,fold changes:0.61-0.77)。TaqMan适时定量PCR方法支持TLDA定量结果的准确性。在独立验证集样本中对这11个差异表达基因定量分析，结果支持这11个基因在疾病人群中的下调表达，其中9个基因(ABCF1,BTN3A3,HISTIH4C,HISTIH4I,MRPSI8B,TUBB.ZNF184,ZNRD1,ZSCANI2)达到统计学显著差异水平(Pvalues:5.27×10-11~3.58×10-3,fold changes:0.61-0.83)。这9个基因中有3个(ZNF184,ZSCANI2,ZNRD1)编码调节基因转录水平的锌指蛋白，2个(HISTIH4I,HISTIH4C)编码组蛋白，ABCF1和BTN3A3编码免疫功能相关蛋白。
结论:在首发未服药精神分裂症病人外周血白细胞中，xMHC区域的9个蛋白编码基因表达显著下调。这一结果经2种不同方法的基因表达定量分析、2个独立人群验证。推测在精神分裂症人群中这9个基因表达一致下调可能是这一染色体区域基因表达集中受到调控的结果。对免疫细胞功能的研究或将可更细致地揭示这一复杂疾病的机制。