【摘 要】
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药物成瘾是一种长期使用成瘾性药物诱发的慢性、反复发作性脑疾病,已经成为严重危害人类健康和社会稳定的重大问题；但是对于药物成瘾,特别是精神兴奋剂成瘾至今仍无有效的
【机 构】
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军事医学科学院毒物药物研究所,北京100850
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药物成瘾是一种长期使用成瘾性药物诱发的慢性、反复发作性脑疾病,已经成为严重危害人类健康和社会稳定的重大问题；但是对于药物成瘾,特别是精神兴奋剂成瘾至今仍无有效的治疗药物和治疗手段.近年来研究表明,多巴胺D3受体(D3R)阻断剂最有希望成功地用于治疗药物成瘾和复吸.动物实验表明,D3R阻断剂或部分激动剂,如SB-277011A,NGB2904,BP-897等,能显著降低成瘾药物的奖赏效应及抑制复吸的发生；但是上述化合物由于存在选择性不高(可能导致锥体外系不良反应)、灵长类动物中半衰期短(主要经肝脏P450酶代谢)等一系列问题,限制了它们的进一步临床应用.因此,克服目前D3R配体存在的缺点、获得新的选择性D3R阻断剂是当前防复吸药物研发的热点.YQA14是本课题组设计合成的具有自主知识产权的化合物,离体研究表明,YQA14是迄今为止选择性最高的D3R阻断剂；初步药代动力学研究显示,YQA14在人中的代谢稳定性可能较好.YQA14突破了当前D3R阻断剂研究的瓶颈问题,因此我们对其药效学作用进行了深入研究.在大鼠脑内电刺激奖赏、自身给药、条件性位置偏爱和行为敏化等成瘾和复吸模型中的研究显示,YQA14本身没有致依赖潜能、也不影响自然奖赏；能够显著减弱或抑制可卡因的奖赏效应,具体表现为显著抑制可卡因引起的奖赏增强的效应、抑制自身给药的觅药行为、条件位置性偏爱的形成和表达以及行为敏化的形成和表达；更为重要的是YQA14能够显著抑制药物及相关环境线索诱导复吸行为的发生,而且在有效剂量范围内不引起镇静或厌恶作用.进一步研究发现中,YQA14选择性抑制WT小鼠的可卡因成瘾行为,对D3-/-小鼠无效,证实其通过在体阻断D3R发挥抗可卡因成瘾和防复吸作用.综上所述,我们的研究发现,新型高选择性D3R阻断剂YQA14具有抗可卡因成瘾和防复吸的药理学作用,而且起效剂量优于SB-277011A,有希望成为治疗可卡因成瘾的候选药物,我们已经申请了国际发明专利.
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