疫苗与药物:疫情下的“大生意”

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2月17日,首个潜在治疗新冠肺炎的药物法匹拉韦,由中国国家药监局加快批准上市

  一般来说,疫苗大致可分四种:DNA疫苗、mRNA疫苗、病毒载体疫苗和传统疫苗。DNA疫苗与mRNA疫苗均属于核酸疫苗。核酸是生命的遗传物质,带有编码生命所有组成成分的信息。DNA疫苗需要把疫苗的DNA送入人体细胞核,与人体自身的DNA整合。mRNA疫苗则需要把疫苗的mRNA送入人体细胞,但无需进入细胞核,细胞内的各种“工具”会基于这些片段,合成自身所需的蛋白质。
  病毒载体疫苗与核酸疫苗原理相似,通过转基因技术让病毒携带编码疫苗的基因,把这种活病毒注射到人体内,在人体内产生疫苗成分,刺激人体产生免疫力。主流的埃博拉疫苗比如Ervebo就采取了病毒载体技术,把编码埃博拉病毒糖蛋白的基因嵌入病毒做成疫苗。
  传统疫苗,就是把病毒直接灭活,保留病毒“全尸”做成灭活疫苗。目前李兰娟团队主导的疫苗项目为灭活疫苗,从已经公开的信息来看,他们也是唯一攻关“灭活疫苗”的团队。
新型冠状病毒首先感染呼吸道,“好”疫苗需要能够诱导出在呼吸道起作用的抗体和T细胞。也就是说,疫苗要能产生出“黏膜免疫”功能。

  新技术,特别是mRNA疫苗,是这一轮疫苗研发的助推剂。CureVac、Moderna包括国内的斯微生物、冠昊生物,均使用mRNA技术开发疫苗。
  mRNA的优势来源于核酸的可复制性,作为传统疫苗成分的蛋白质或多糖,目前无法复制,只能通过培养微生物的方式去分离。传统疫苗是把疫苗生产线放在体外,需要一个宏观的车间厂房;mRNA疫苗相当于把生产线转移到体内,一个个细胞就是微观工厂。相比传统疫苗,mRNA疫苗的研发和生产更快,还可在短时间内针对病毒关键靶点合成多种不同抗原序列的mRNA(多联疫苗,可以免疫多种疾病),因此,特别适合在重大疫情暴发的情况下,以最快速度实现应急疫苗的量产。
  不过,疫苗带来的副作用是一个横亘在人们面前的难题。1966年呼吸道合胞病毒暴发,有的患者注射灭活疫苗后,肺炎的严重程度比没有接种疫苗的人还要大。同样,艾滋病暴发已经过去了30多年,疫苗还没有得到应用—这意味着,目前所有的临床试验,都有各种问题存在。
  疫苗的“成功”需要经历四期试验。一期临床试验并不使用病毒,测试人数在几十人左右,观察接种疫苗后是否产生毒性和副作用;二期时,测试人数增加,重复第一期的试验,继续观察是否具有副作用;到三期试验,测试人数增加到上千乃至上万人,并需要持续跟踪一到两年。三期试验成功意味着疫苗可以上市,上市以后还有四期试验—跟踪上市以后疫苗的效果和安全,一旦发现问题,随时撤回。
  值得注意的是,新型冠状病毒首先感染呼吸道,“好”疫苗需要能够诱导出在呼吸道起作用的抗体和T细胞。也就是说,疫苗要能产生出“黏膜免疫”功能。“好”的流感疫苗也是依据这一判断方法:让流感疫苗在鼻腔里面产生抗体。这样,病毒进入鼻腔以后,无法进一步繁殖。

明争暗斗


  较之疫苗,药物的竞争更加趋近白热化:临床投放,不需要漫长的等待。像瑞德西韦虽然并未上市,但在美国可以根据“同情用药”原则提供给患者。2月17日,首个潜在治療新冠肺炎的药物法匹拉韦(Favipiravir或Avigan),由中国国家药监局加快批准上市。虽然该药获批的适应症是流感,上市后通过“同情用药”的方式,依然可以治疗新冠肺炎患者。
  此前,科技部官方公布过3款潜在抗疫西药:法匹拉韦、磷酸氯喹和瑞德西韦。它们都在临床试验中初步显示了较明显的疗效和较低的不良反应。
  目前出现的药物,主要针对三个靶点:一种是聚合酶抑制剂,如瑞德西韦、法匹拉韦,阻止病毒复制;一种是蛋白酶抑制剂,如克力芝(洛匹那韦/利托那韦),阻止病毒产生正常的蛋白;一种是S蛋白抗体,如CR3022,阻止病毒进入细胞。
  法匹拉韦由日本富山化学公司开发,是一种实验性抗流感药物,属于广谱抗RNA病毒药物,对许多RNA病毒具有活性。在2014年,它在日本被批准,为储存药物,用于抗流感大流行。此前还有试验表明,法匹拉韦对埃博拉病毒有一定疗效。2015年的试验结果显示,它能够降低血液中埃博拉病毒水平在低至中度范围的患者的死亡率。
  法匹拉韦还能有效抑制埃博拉病毒、黄热病病毒、基孔肯雅病毒、诺如病毒。最新的一项研究表明,在体外细胞系实验中,其对新冠病毒的抑制也明显有效。参与新冠肺炎临床诊治的深圳第三人民医院披露,法匹拉韦安全有效,抗病毒疗效优于克力芝,副作用也明显低于克力芝,建议在临床应用上扩大规模。
  法匹拉韦同时获批上市和临床试验。药物从提交上市到获批生产,仅仅用了半个月。磷酸氯喹和瑞德西韦也处于临床试验阶段,计划于4月27日结束。
  2016年6月,海正药业与日本富山化学工业株式会社签订了化合物专利独家授权协议。这种“合法性”应当也是其首先获批的考虑条件之一。虽然法匹拉韦获批上市当天,海正药业涨停,涨幅达9.99%,但药学专业和投资界人士并未看好其所带来的业绩期望。首先,该药并非真正意义上的“特效药”;其次,该药并不是主流抗病毒药,市场空间小,临床研究阶段未知因素多。数据显示,中国抗流感病毒药的“霸主”是奥司他韦和帕拉米韦,在2019年前三季度就占据了市场的九成份额。
  而早在2月12日,瑞德西韦就被中国博瑞医药“仿制”。当天博瑞医药发布公告,称成功仿制开发了瑞德西韦原料药合成工艺技术和制剂技术;公司已经批量生产出瑞德西韦原料药,瑞德西韦制剂批量化生产正在进行中。作为科创板上市公司,博瑞医药当天开盘一字涨停,涨幅达20%。
如果不利用专利诉讼等法律手段,医药公司难以生存。这也往往是公共舆论、特别是《我不是药神》等影片引发的议论里出现的矛盾根源:“你讲人情,我讲法律。”

  针对中国科学院武汉病毒所宣布已将瑞德西韦抗新型冠状病毒用途申报中国发明专利,美国吉利德公司曾在2月6日公开表示:患者第一;希望推动量产;不希望卷入专利纠纷。显然,博瑞医药的仿制会给双方都带来麻烦。
  吉利德公司2016年已就“瑞德西韦”专门针对新冠病毒应用在全球申请发明专利,包括美国、中国等,其中2019年4月9日在美国的发明专利已获得授权;在中国至今未获得授权。
  在中国,发明专利采用的是“早期披露,延迟审查”制度,在发明专利申请日之后授权日之前还会有一个公布日,在公布日之后社会公众就已经能够从专利公布文本中获知专利申请的技术方案。专利制度的设计初衷是“以公开换保护”,且是在授权之后才能请求予以保护。
  也就是说,博瑞医药生产“瑞德西韦”暂时不构成专利侵权。而一旦瑞德西韦获得公布、拿到授权,博瑞医药就很可能面临专利诉讼或专利纠纷。
  新药的研发有自己的规律,一种新药从设计到上市投入使用,时间和资金成本高昂,而且竞争激烈—参与者甚众,而胜出者极少。
  塔夫茨(Tufts)药物开发研究中心的数据显示,新药研发一般要耗资26亿美元,耗时12~18年。首先,在药物发现阶段,要处理5000~10000个化合物,耗时2~3年;其次,在临床前研究阶段,要处理250个化合物,耗时2~3年;然后经IND(研究性新药)申请;再次,在临床试验阶段,共3期试验中处理5~10个化合物,耗时5~7年;最后经FDA(美国食品和药物管理局)审核上市,拿出1个经FDA批准的药物,耗时3~5年。
  如果不利用专利诉讼等法律手段,医药公司难以生存。这也往往是公共舆论、特别是《我不是药神》等影片引发的议论里出现的矛盾根源:“你讲人情,我讲法律。”
  必须指出的是,博瑞医药在公告中还表示:“若该产品能够获批上市,疫情期间主要通过捐赠等方式供应给相关病人。”另外一个信息是,吉利德的瑞德西韦不具备量产能力,而博瑞医药公开表示“已经批量生产”。这意味着药物的采购方很可能是政府,否则难以解释博瑞医药的动机和可见的纠纷。
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