【摘 要】
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目前认为,关键激酶以及调控蛋白的折叠和降解失调与肿瘤的发生发展密切相关,分子伴侣通过整合蛋白质组(proteome)的折叠与降解机制在维持蛋白稳态中发挥了至关重要的作用.HSP
【机 构】
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吉林大学基础医学院病理生理学教研室,病理生理学教育部重点实验室,长春130000
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目前认为,关键激酶以及调控蛋白的折叠和降解失调与肿瘤的发生发展密切相关,分子伴侣通过整合蛋白质组(proteome)的折叠与降解机制在维持蛋白稳态中发挥了至关重要的作用.HSP90等伴侣蛋白的异常高表达被认为是恶性肿瘤的标志,通过参与细胞生存以及凋亡途径等关键蛋白的调节,为肿瘤提供了生存优势.HSP90一方面与其他伴侣蛋白相互作用稳定“客户蛋白”的构象,另一方面还能够辅助蛋白酶体途径介导蛋白的降解.最近的研究提示,HSP90的乙酰化等翻译后修饰是维持其功能的关键机制之一.组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)是重要的自噬受体,通过去乙酰化皮层肌动蛋白(cortactin)参与自噬体与溶酶体的融合.目前发现,HDAC6通过降低HSP90的乙酰化水平维持了HSP90分子伴侣的功能,保证客户蛋白的稳定折叠和成熟释放;同时,HDAC6还作为HSP90的客户蛋白,其活性也受到HSP90的调节.因此,进一步研究HSP90与HDAC6的交互作用可能为理解肿瘤细胞的分子伴侣如何协调蛋白折叠与自噬降解机制维持自身生存提供新的思路.本文总结了目前对HSP90以及HDAC6在蛋白折叠以及降解机制中的研究进展,提出HDAC6与HSP90抑制剂联合应用治疗肿瘤,为靶向HSP90-HDAC6途径抑制肿瘤增殖转移提供新的方向与思路.
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