【摘 要】
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目的:发现游离脂肪酸受体1(FFA1)的新型激动剂,为该受体的生物学和功能研究提供工具分子.方法:①筛选实验:构建FFA1受体高表达的CHO-K1细胞(CHO-FFA1细胞).采用无标记细胞整
【机 构】
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中国科学院大连化学物理研究所分离分析重点实验室,辽宁大连116023;中国科学院大学,北京100049;苏州大学药学院,江苏苏州215123;中国科学院大连化学物理研究所分离分析重点实验室,辽宁大连1
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目的:发现游离脂肪酸受体1(FFA1)的新型激动剂,为该受体的生物学和功能研究提供工具分子.方法:①筛选实验:构建FFA1受体高表达的CHO-K1细胞(CHO-FFA1细胞).采用无标记细胞整合药理学(CLIP)技术在CHO-FFA1细胞上筛选熊果酸、白藜芦醇、黄芪甲苷、甘草酸、黄柏碱、苍术素、苍术酮等80个天然化合物对FFA1受体的激动活性.②验证实验:采用FFA1受体选择性拮抗剂GW1100,对筛选得到的潜在活性化合物进行FFA1受体激动活性验证.③量效实验:以不同浓度的活性化合物刺激CHO-FFA1细胞,观察其作用的量效曲线,测定化合物对FFA1受体激动效应的半数效应浓度(EC50),同时在CHO-K1细胞上评估化合物的响应信号.④分子对接:利用autodock分子模拟软件研究活性化合物与FFA1受体的结合模式.结果:①活性筛选得到4个潜在的FFA1受体激动剂,分别为苍术素、苍术酮、五味子醇甲和原花青素.②验证实验发现,GW1100能剂量依赖性抑制苍术素和苍术酮产生的DMR信号,而对五味子醇甲和原花青素引发的DMR信号无明显影响,提示苍术素和苍术酮为FFA1受体激动剂.③量效实验测得苍术素和苍术酮的EC50值分别为87.2、58.4 μmol/L,且两者均为部分激动剂.苍术酮在CHO-K1细胞上有微弱的DMR信号,也可能作用于CHO-K1细胞上的其他靶点.④分子对接显示,苍术素和苍术酮在FFA1受体部分激动剂对应的变构位点有较好的结合;两者作为疏水性分子,主要与FFA1的疏水残基相互作用,且均可与Trp174形成p-π相互作用.结论:从天然产物中发现2个新的FFA1受体激动剂苍术素和苍术酮,并分析其与受体的结合方式.
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