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【关键词】肺纤维化;治疗;研究进展
【中图分类号】R563.9【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)16-012-1
特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种病因不明的以寻常型间质型肺炎(UIP)为特征性病理改变的慢性炎症性间质性肺疾病,属于特殊类型的间质性肺疾病,病因不明,病死率高。本文对肺纤维化临床治疗的研究最新进展综述如下。
1抗炎治疗
传统认为糖皮质激素是治疗IPF的首选药物,但其治疗效果临床上有争议。临床发现大约只有10%～30%的肺纤维化患者对糖皮质激素治疗有效,最高不超过16%。且糖皮质激素长期应用,副作用大,故有学者并不推荐单独使用糖皮质激素治疗IPF患者。目前关于抗炎药的应用认为应权衡利弊、早期应用、早期评价和治疗方案个体化。
2抗纤维化治疗
2.1秋水仙碱体外研究证实秋水仙碱可抑制成纤维细胞增殖、趋化、迁移和胶原沉积,减少肺纤维化患者肺泡巨噬细胞释放成纤维细胞因子和纤维连接素。秋水仙碱还可抑制微管的功能,阻止成纤维细胞前胶原向胶原的转换,减少胶原沉积。其抗纤维化的作用效果与激素相似而副作用较轻。在博莱霉素的肺纤维化动物模型中已经证实秋水仙碱的治疗是有效的。秋水仙碱还可拮抗放射因素诱导的肺纤维化小鼠肺顺应性的下降和羟脯氨酸的沉积。某些研究证实秋水仙碱有潜在的抗纤维化作用,可用于IPF的治疗,但还不能肯定其治疗的有效性,仍需大量的临床研究证实。
2.2吡啡尼酮(pirfenidone,PD)体内外研究均已证实吡啡尼酮是一种新型口服有效抗纤维化药物。其作用机制认为如下:①抑制细胞因子的合成和炎症细胞的渗出。②抗纤维化作用:正常生理情况下肺内胶原的合成和降解处于动态平衡,肺纤维化时出现Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维的异常表达。③抑制TGF-β等纤维化因子的合成:TGF-β是重要的致纤维化生长因子,能刺激成纤维细胞增殖和胶原合成,促进胶原蛋白、纤维连接蛋白、透明质酸等在细胞外基质中沉积,减少细胞外基质的降解。
3抗氧化治疗
3.1N-乙酰L-半胱氨酸(NAC)NAC具有强大的抗氧化作用和细胞解毒作用。NAC是谷胱甘肽(GSH)的前体物质,GSH在IPF患者的肺泡灌洗液中严重缺乏,NAC能增强机体的抗氧化系统并能保护肺泡上皮细胞免受氧自由基损伤。
3.2其他其他一些抗氧化剂如川芎嗪、维生素E、姜黄素、氨溴索、SOD制品等研究也取得了一定的理论成果,但目前尚无确切的临床资料。
4针对细胞因子失衡的治疗
4.1干扰素(IFN)IFN是一个多肽分子家族,有α、β、γ、w、T5种亚型,目前的研究发现β和γ干扰素具有抗纤维化作用。IFN-γ主要由CD8+T细胞和某些CD4+T细胞产生,为Th1因子。辅助性1型T细胞(Thl)因子反应可促进正常组织结构的修复,辅助性2型T细胞(Th2)因子反应则有助于成纤维细胞增生活化、细胞外基质(ECM)蛋白沉积和纤维化。Th2/Thl细胞因子的失衡是IPF发病的一个重要机制,逆转这种失衡状态,增加Thl细胞因子,拮抗Th2细胞因子,对IPF患者可能有治疗作用。
4.2转化生长因子(TGF-β)抑制剂哺乳动物中TGF-β有4型,其中TGF-β1与肺纤维化关系最为密切。TGF-β1是一个强大的细胞增殖调节剂,通过血小板衍生生长因子可促进肺成纤维细胞增殖。TGF-β1对于结构细胞如成纤维细胞有很重要的直接作用,是最重要的ECM蛋白刺激因子之一,被TGF-β1激活成纖维细胞能促进PGs在肺内异常沉积。通过阻断TGF-β的作用来治疗IPF成为最近人们的研究热点。
4.3肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂TNF-α在肺纤维化机制中的主要作用有:①聚集炎性细胞;②与白细胞介素-1协同作用,激活嗜中性粒细胞,促进肺泡炎症反应;③促使肺成纤维细胞增殖,促进胶原合成;④通过细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路诱导TGF—B的生成;⑤与细胞表面受体结合后,介导细胞凋亡或坏死。另外TNF-α还通过巨噬细胞扩大炎症反应而促进肺纤维化。有报道给予TNF-α阻滞剂可改善IPF患者肺功能。国外已有一些临床试验正在进展中。
4.4结缔组织生长因子(CTGF)的阻断治疗CTGF是一种与纤维化过程密切相关的促纤维化细胞因子;PF患者肺组织CTGFmRNA及其蛋白表达增高,主要定位于II型肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞和间质成纤维细胞,CTGF可能通过促进Fn的合成而在IPF中发挥作用。
4.5白细胞介素(IL)及其特异抑制剂IL-12或抑制IL-4及IL-13的药物以纠正Th1/Th2的失衡。
4.6内皮素(ET)受体阻滞剂内皮素是一种强力血管收缩剂,同时又是一种致炎细胞因子和致纤维化的中介因子,能够刺激TNF-a、TGF-β等的释放,还能刺激成纤维细胞的增殖和胶原生成。波生坦(bosentan)是一种非选择性的内皮素受体抑制剂。有学者通过动物实验证实波生坦能减少博来霉素致肺纤维化大鼠模型的肺间质胶原沉积。
5抗凝治疗
目前对IPF抗凝治疗的研究较少,从IPF发病机制的研究来看,抗凝疗法具有一定的疗效,但需进一步进行基础和临床研究。
参考文献
[1] Hoyles RK.Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis:a European perspective.C1ieal Pulmonary Medicine,2006,13(1):17-24.
[2] 陈骥,梁标.特发性肺纤维化治疗进展[J].国际呼吸杂志,2007,27(4):287-291.
[3] 韩文阳,王文杰.特发性肺纤维化治疗药物的最新进展[J].医学综述,2006,12(8):497-499.
【中图分类号】R563.9【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)16-012-1
特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种病因不明的以寻常型间质型肺炎(UIP)为特征性病理改变的慢性炎症性间质性肺疾病,属于特殊类型的间质性肺疾病,病因不明,病死率高。本文对肺纤维化临床治疗的研究最新进展综述如下。
1抗炎治疗
传统认为糖皮质激素是治疗IPF的首选药物,但其治疗效果临床上有争议。临床发现大约只有10%～30%的肺纤维化患者对糖皮质激素治疗有效,最高不超过16%。且糖皮质激素长期应用,副作用大,故有学者并不推荐单独使用糖皮质激素治疗IPF患者。目前关于抗炎药的应用认为应权衡利弊、早期应用、早期评价和治疗方案个体化。
2抗纤维化治疗
2.1秋水仙碱体外研究证实秋水仙碱可抑制成纤维细胞增殖、趋化、迁移和胶原沉积,减少肺纤维化患者肺泡巨噬细胞释放成纤维细胞因子和纤维连接素。秋水仙碱还可抑制微管的功能,阻止成纤维细胞前胶原向胶原的转换,减少胶原沉积。其抗纤维化的作用效果与激素相似而副作用较轻。在博莱霉素的肺纤维化动物模型中已经证实秋水仙碱的治疗是有效的。秋水仙碱还可拮抗放射因素诱导的肺纤维化小鼠肺顺应性的下降和羟脯氨酸的沉积。某些研究证实秋水仙碱有潜在的抗纤维化作用,可用于IPF的治疗,但还不能肯定其治疗的有效性,仍需大量的临床研究证实。
2.2吡啡尼酮(pirfenidone,PD)体内外研究均已证实吡啡尼酮是一种新型口服有效抗纤维化药物。其作用机制认为如下:①抑制细胞因子的合成和炎症细胞的渗出。②抗纤维化作用:正常生理情况下肺内胶原的合成和降解处于动态平衡,肺纤维化时出现Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维的异常表达。③抑制TGF-β等纤维化因子的合成:TGF-β是重要的致纤维化生长因子,能刺激成纤维细胞增殖和胶原合成,促进胶原蛋白、纤维连接蛋白、透明质酸等在细胞外基质中沉积,减少细胞外基质的降解。
3抗氧化治疗
3.1N-乙酰L-半胱氨酸(NAC)NAC具有强大的抗氧化作用和细胞解毒作用。NAC是谷胱甘肽(GSH)的前体物质,GSH在IPF患者的肺泡灌洗液中严重缺乏,NAC能增强机体的抗氧化系统并能保护肺泡上皮细胞免受氧自由基损伤。
3.2其他其他一些抗氧化剂如川芎嗪、维生素E、姜黄素、氨溴索、SOD制品等研究也取得了一定的理论成果,但目前尚无确切的临床资料。
4针对细胞因子失衡的治疗
4.1干扰素(IFN)IFN是一个多肽分子家族,有α、β、γ、w、T5种亚型,目前的研究发现β和γ干扰素具有抗纤维化作用。IFN-γ主要由CD8+T细胞和某些CD4+T细胞产生,为Th1因子。辅助性1型T细胞(Thl)因子反应可促进正常组织结构的修复,辅助性2型T细胞(Th2)因子反应则有助于成纤维细胞增生活化、细胞外基质(ECM)蛋白沉积和纤维化。Th2/Thl细胞因子的失衡是IPF发病的一个重要机制,逆转这种失衡状态,增加Thl细胞因子,拮抗Th2细胞因子,对IPF患者可能有治疗作用。
4.2转化生长因子(TGF-β)抑制剂哺乳动物中TGF-β有4型,其中TGF-β1与肺纤维化关系最为密切。TGF-β1是一个强大的细胞增殖调节剂,通过血小板衍生生长因子可促进肺成纤维细胞增殖。TGF-β1对于结构细胞如成纤维细胞有很重要的直接作用,是最重要的ECM蛋白刺激因子之一,被TGF-β1激活成纖维细胞能促进PGs在肺内异常沉积。通过阻断TGF-β的作用来治疗IPF成为最近人们的研究热点。
4.3肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂TNF-α在肺纤维化机制中的主要作用有:①聚集炎性细胞;②与白细胞介素-1协同作用,激活嗜中性粒细胞,促进肺泡炎症反应;③促使肺成纤维细胞增殖,促进胶原合成;④通过细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路诱导TGF—B的生成;⑤与细胞表面受体结合后,介导细胞凋亡或坏死。另外TNF-α还通过巨噬细胞扩大炎症反应而促进肺纤维化。有报道给予TNF-α阻滞剂可改善IPF患者肺功能。国外已有一些临床试验正在进展中。
4.4结缔组织生长因子(CTGF)的阻断治疗CTGF是一种与纤维化过程密切相关的促纤维化细胞因子;PF患者肺组织CTGFmRNA及其蛋白表达增高,主要定位于II型肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞和间质成纤维细胞,CTGF可能通过促进Fn的合成而在IPF中发挥作用。
4.5白细胞介素(IL)及其特异抑制剂IL-12或抑制IL-4及IL-13的药物以纠正Th1/Th2的失衡。
4.6内皮素(ET)受体阻滞剂内皮素是一种强力血管收缩剂,同时又是一种致炎细胞因子和致纤维化的中介因子,能够刺激TNF-a、TGF-β等的释放,还能刺激成纤维细胞的增殖和胶原生成。波生坦(bosentan)是一种非选择性的内皮素受体抑制剂。有学者通过动物实验证实波生坦能减少博来霉素致肺纤维化大鼠模型的肺间质胶原沉积。
5抗凝治疗
目前对IPF抗凝治疗的研究较少,从IPF发病机制的研究来看,抗凝疗法具有一定的疗效,但需进一步进行基础和临床研究。
参考文献
[1] Hoyles RK.Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis:a European perspective.C1ieal Pulmonary Medicine,2006,13(1):17-24.
[2] 陈骥,梁标.特发性肺纤维化治疗进展[J].国际呼吸杂志,2007,27(4):287-291.
[3] 韩文阳,王文杰.特发性肺纤维化治疗药物的最新进展[J].医学综述,2006,12(8):497-499.