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目的评价PEG IFN α-1b对恒河猴多次皮下注射给药的毒性作用,提供PEG IFN α-1b对恒河猴毒性反应的靶器官及其损害的性质,确定PEG IFN α-1b的无毒反应剂量,为制定临床用药方案提供参考资料。方法24只成年健康恒河猴(雌雄各半)分为溶剂对照、PEG IFN α-1b600、100和15μg/kg4组,每组雌、雄动物各3只。各组动物隔天一次分别皮下注射溶剂或不同浓度的PEG IFNα-1b各2ml,90d共注射45次。PEG IFN α-1b给药量分别相当于成人一次剂量的230、30和6倍。结果给药期间所有动物反应无异常,无死亡。动物的体重、体温、血压、呼吸、尿常规及凝血指标无异常。30项外周血象结果表明,给药期间各组动物外周血白细胞及中性粒细胞数减少,以大剂量组尤为明显,减少幅度约50%;单核细胞有升高,血小板数有降低的趋势,但各剂量组间无明显的量效关系。给药期间所有3个剂量PEG IFN α-1b组动物的16项血浆生化指标与同期溶剂对照组比较,差异无统计学意义。各组动物血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM和IgE检查结果与药前值比较,差异均无统计学意义。3个不同剂量PEG IFN α-1b给药后20d,血清中结合抗体滴度均开始明显升高,以大剂量组尤为明显。此后仍呈波动性升高的趋势,至停药后30d仍处峰值。PEG IFN α-1b皮下注射90d和停药后30d3个给药组均未查到中和抗体的产生。组织病理学检查结果显示大剂量PEG IFN α-1b给药组动物给药90d处死猴肾小球毛细血管减少,基底膜增厚,间质细胞增生;胸腺小叶蜕化,细胞数减少,胸腺脂肪化,停药后30d,上述病理变化消失,未见异常改变;肝中央静脉旁可见淋巴小结形成,肝细胞出现散在大片状水肿,胞体肿胀,但未见到肝细胞坏死现象,停药30d时可见个别动物仍有肝细胞广泛性水肿;骨髓细胞明显疏松,数量明显减少,可见多发性细胞坏死小灶,伴有明显地髓腔内出血。PEG IFN α-1b中、小剂量及溶剂对照组未见上述异常病理改变。结论PEG IFN α-1b100和15μg/kg隔天一次、连续90d皮下注射恒河猴给药期间除外周血白细胞、血小板数降低外,其他各项指标包括组织病理学检查均无明显异常改变。PEG IFN α-1b600μg/kg组动物给药期间外周血白细胞和血小板数降低至药前值的52%和80%,肾小球毛细血管减少,间质细胞增生;肝细胞胞体肿胀;骨髓细胞疏松,数量减少,可见有细胞坏死小灶。因此,在临床应用中,尤其是在大剂量、长期给药时,应密切观察肝、肾功能指标及外周血象。