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摘 要 目的：观察托吡酯添加治疗难治性癫痫的临床疗效和安全性。方法：对2008年12月～2010年6月门诊和住院部就诊的54例难治性癫痫患者进行托吡酯添加治疗的开放性自身对照研究，观察疗效及不良反应3～12月。结果：托吡酯添加治疗第3个月时总有效率为79.60%，与基线比较有显著差异（P＜0.05），4～12月疗效与近期相仿。1年保留率为88.89%。2例出现头晕，1例患者为轻微嗜睡，另1例为肢体麻木感，均自行缓解。结论：托吡酯添加治疗难治性癫痫有良好疗效，且不良反应轻，保留率高。
关键词 难治性癫痫 抗癫痫药物 托吡酯
癫痫是神经系统常见的多发病，经正规抗癫痫治疗，70%～80%的癫痫能够控制，但仍然有20%左右的癫痫药物疗效欠佳，且副作用较大，这部分癫痫患者被称为难治性癫痫［1］。托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，我们收治2008年12月～2010年6月门诊和住院部就诊的难治性癫痫患者，对其进行托吡酯的添加治疗，以了解托吡酯对各种难治性癫痫的有效性和安全性。
资料与方法
一般资料：本研究病例为2008年12月～2010年6月在我院门诊和住院部就诊患者，均经临床视频脑电图证实的癫痫病人。其中，男30例，女24例；年龄3～70岁，平均20.25岁；病程21天～30年，平均8.1年。本研究中单纯部分性发作者5例，复杂部分性发作者10例，部分性发作继发全面强直阵挛发作者20例，全面强直阵挛发作19例，平均每月发作次数为5～481次，平均54.56次。
入选标准：①所有患者均为经临床和脑电图确诊的癫痫患者。②长期服用≥1种针对其发作类型的一线抗癫痫药物，血药浓度监测在有效治疗范围内，接受托吡酯治疗前3个月内每月仍然有≥4次发作。③开始托吡酯治疗前3个月内其他抗癫痫药物维持不变。④血常规、尿常规正常，肝肾功能无损害者。排除标准：①排除严重器质性疾病或严重智能异常，具有临床意义的实验室指标异常者。②服用托吡酯前3个月使用的抗癫痫药物＞3种者。③妊娠或哺乳期患者。④既往抗癫痫药物治疗依从性差者。⑤经头颅CT或MRI检查，排除进行性中枢神经系统疾病及颅内占位性疾病患者。⑥既往有泌尿系结石患者。
方法：采用单中心、自身对照前瞻性研究。全部患者添加托吡酯前3个月内原服用的抗癫痫药物保持不变。托吡酯起始剂量儿童1mg/（kg·日），每周递增1mg/（kg·日），8周后达到目标剂量5mg/（kg·日）。成人50mg/日，每周递增25mg/日，8周后达到目标剂量200mg/日。目标剂量应用3个月及12个月各评价1次疗效并关注相关的不良反应。以入组前3个月内平均每月发作次数为基数，与托吡酯治疗后第3、12个月进行比较。
疗效判定标准：①无发作：发作完全控制；②有效：发作频率较基数下降≥50%者；③无效：发作频率较基数减少＜50%者；④恶化：发作频率较基数增加＞25%。
统计学处理：对托吡酯添加治疗前后发作频率应用配对样本非参数检验，对不同时间点的发作频率值应用方差分析。
结 果
疗效：本组患者托吡酯添加洽疗3月后，各类癫痴患者总有效率为79.60%，其中无发作24.1%，平均发作频度20.12次/月，下降34.44次/月，与治疗前比较有显著差异（P＜0.05）。随访12月的患者为48例，退出6例，保留率为88.89%。单因素方差分析结果显示3月和12月的发作频率组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
不良反应：本组患者中共有4例加用托吡酯1周内出现皮疹，其中2例为头晕，用药5～7天后自行消退，1例患者为轻微嗜睡，另1例为肢体麻木感，未予特殊处理，症状于2周内自行消退。
讨 论
难治性癫痫是指经正规一线抗癫痫药物治疗至少2年，治疗药物在有效浓度范围内，患者仍有每月临床发作癫痫≥4次。托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，具有多重抗癲痫作用机制［2］：选择性阻断电压依赖的钠通道；通过提高γ-氨基丁酸 （GABA），启动GABA受体的频率，从而加强GABA诱导氯离子内流的能力，起到增强抑制性神经递质的作用；阻断谷氨酸介导的兴奋性氨基酸的作用；调节神经元上L型、N型Ca2+通道，减少Ca2+内流；弱的碳酸酐酶抑制剂；阻碍神经元膜蛋白的磷酸化。多重的作用机制使托吡酯对多种发作类型的癫痫均有较好的疗效。
在本组患者中，添加治疗托吡酯后3月，总有效率为79.60%，其中发作完全控制为13例，有效为30例，无效为11例，治疗12个月后，总有效率为75.00%，发作完全控制为12例，有效为24例，无效为12例，共有6例患者因疗效欠佳退出。这表明托吡酯添加治疗难治性癫痫疗效好，药物使用1年的保留率高。
相当一部分难治性癫痫患者因不能耐受副作用而依从性差，导致癫痫控制困难。其常见的不良反应有嗜睡、头晕、疲乏、注意力不集中、共济运动失调等，极少数患者出现泌尿系结石、皮疹及视力下降。本组54例难治性癫痫患者中出现不良反应的仅4例（7.40%）患者，且均为较轻副作用，无需治疗。可能与收集的病例数的数量少、癫痫发作种类少及随访时间较短有关，对此有待多中心大规模的临床实验进一步观察。
综上所述，笔者认为托吡酯是一种安全有效的新型抗癫痫药物，添加治疗保留率高，临床上可个体化、广泛使用，药物剂量调整过程中应关注严重不良反应的发生。
参考文献
1 吴江,主编.神经医学［M］.北京:人民卫生出版社,2005:277-278.
2 Lhatoo SD，Wrong IC，Sander JW .Prognostic affecting long-term re-tention of topiramate in patient with chronic epilepsy.Epilepsia,2000,41（3）:338-41.
表1 不同时间点托吡酯添加治疗疗效（例）
关键词 难治性癫痫 抗癫痫药物 托吡酯
癫痫是神经系统常见的多发病，经正规抗癫痫治疗，70%～80%的癫痫能够控制，但仍然有20%左右的癫痫药物疗效欠佳，且副作用较大，这部分癫痫患者被称为难治性癫痫［1］。托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，我们收治2008年12月～2010年6月门诊和住院部就诊的难治性癫痫患者，对其进行托吡酯的添加治疗，以了解托吡酯对各种难治性癫痫的有效性和安全性。
资料与方法
一般资料：本研究病例为2008年12月～2010年6月在我院门诊和住院部就诊患者，均经临床视频脑电图证实的癫痫病人。其中，男30例，女24例；年龄3～70岁，平均20.25岁；病程21天～30年，平均8.1年。本研究中单纯部分性发作者5例，复杂部分性发作者10例，部分性发作继发全面强直阵挛发作者20例，全面强直阵挛发作19例，平均每月发作次数为5～481次，平均54.56次。
入选标准：①所有患者均为经临床和脑电图确诊的癫痫患者。②长期服用≥1种针对其发作类型的一线抗癫痫药物，血药浓度监测在有效治疗范围内，接受托吡酯治疗前3个月内每月仍然有≥4次发作。③开始托吡酯治疗前3个月内其他抗癫痫药物维持不变。④血常规、尿常规正常，肝肾功能无损害者。排除标准：①排除严重器质性疾病或严重智能异常，具有临床意义的实验室指标异常者。②服用托吡酯前3个月使用的抗癫痫药物＞3种者。③妊娠或哺乳期患者。④既往抗癫痫药物治疗依从性差者。⑤经头颅CT或MRI检查，排除进行性中枢神经系统疾病及颅内占位性疾病患者。⑥既往有泌尿系结石患者。
方法：采用单中心、自身对照前瞻性研究。全部患者添加托吡酯前3个月内原服用的抗癫痫药物保持不变。托吡酯起始剂量儿童1mg/（kg·日），每周递增1mg/（kg·日），8周后达到目标剂量5mg/（kg·日）。成人50mg/日，每周递增25mg/日，8周后达到目标剂量200mg/日。目标剂量应用3个月及12个月各评价1次疗效并关注相关的不良反应。以入组前3个月内平均每月发作次数为基数，与托吡酯治疗后第3、12个月进行比较。
疗效判定标准：①无发作：发作完全控制；②有效：发作频率较基数下降≥50%者；③无效：发作频率较基数减少＜50%者；④恶化：发作频率较基数增加＞25%。
统计学处理：对托吡酯添加治疗前后发作频率应用配对样本非参数检验，对不同时间点的发作频率值应用方差分析。
结 果
疗效：本组患者托吡酯添加洽疗3月后，各类癫痴患者总有效率为79.60%，其中无发作24.1%，平均发作频度20.12次/月，下降34.44次/月，与治疗前比较有显著差异（P＜0.05）。随访12月的患者为48例，退出6例，保留率为88.89%。单因素方差分析结果显示3月和12月的发作频率组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
不良反应：本组患者中共有4例加用托吡酯1周内出现皮疹，其中2例为头晕，用药5～7天后自行消退，1例患者为轻微嗜睡，另1例为肢体麻木感，未予特殊处理，症状于2周内自行消退。
讨 论
难治性癫痫是指经正规一线抗癫痫药物治疗至少2年，治疗药物在有效浓度范围内，患者仍有每月临床发作癫痫≥4次。托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，具有多重抗癲痫作用机制［2］：选择性阻断电压依赖的钠通道；通过提高γ-氨基丁酸 （GABA），启动GABA受体的频率，从而加强GABA诱导氯离子内流的能力，起到增强抑制性神经递质的作用；阻断谷氨酸介导的兴奋性氨基酸的作用；调节神经元上L型、N型Ca2+通道，减少Ca2+内流；弱的碳酸酐酶抑制剂；阻碍神经元膜蛋白的磷酸化。多重的作用机制使托吡酯对多种发作类型的癫痫均有较好的疗效。
在本组患者中，添加治疗托吡酯后3月，总有效率为79.60%，其中发作完全控制为13例，有效为30例，无效为11例，治疗12个月后，总有效率为75.00%，发作完全控制为12例，有效为24例，无效为12例，共有6例患者因疗效欠佳退出。这表明托吡酯添加治疗难治性癫痫疗效好，药物使用1年的保留率高。
相当一部分难治性癫痫患者因不能耐受副作用而依从性差，导致癫痫控制困难。其常见的不良反应有嗜睡、头晕、疲乏、注意力不集中、共济运动失调等，极少数患者出现泌尿系结石、皮疹及视力下降。本组54例难治性癫痫患者中出现不良反应的仅4例（7.40%）患者，且均为较轻副作用，无需治疗。可能与收集的病例数的数量少、癫痫发作种类少及随访时间较短有关，对此有待多中心大规模的临床实验进一步观察。
综上所述，笔者认为托吡酯是一种安全有效的新型抗癫痫药物，添加治疗保留率高，临床上可个体化、广泛使用，药物剂量调整过程中应关注严重不良反应的发生。
参考文献
1 吴江,主编.神经医学［M］.北京:人民卫生出版社,2005:277-278.
2 Lhatoo SD，Wrong IC，Sander JW .Prognostic affecting long-term re-tention of topiramate in patient with chronic epilepsy.Epilepsia,2000,41（3）:338-41.
表1 不同时间点托吡酯添加治疗疗效（例）