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[摘要] 目的 探討预防性肝动脉灌注化疗（HAIC）对Ⅲ期结直肠癌术后长期生存的影响。 方法 回顾性分析2011年5月～2014年7月间在本院接受手术及术后辅助化疗的130例Ⅲ期结直肠癌患者。根据化疗方式，将患者分为两组：其中64例患者术后接受2个疗程HAIC及4个疗程全身化疗（HAIC组）；66例患者接受6个疗程全身化疗（对照组）。HAIC采用Seldinger法经股动脉穿刺置入导管，经动脉造影确认导管位于肝固有动脉或左右肝动脉后注入化疗药物。HAIC与全身化疗方案均包含：奥沙利铂（85 mg/m2）d1、5-Fu（2400 mg/m2） d2～3、四氢叶酸（200 mg/m2）d2～3。每4周1个疗程。观察比较两组长期生存。 结果 在术后3年内，HAIC组20例出现肝转移；对照组31例出现肝转移。HAIC组3年无肝转移生存率明显高于对照组（P=0.0379）。HAIC组31例术后出现复发，对照组41例出现复发。HAIC组较对照组具有更高的3年无瘤生存率（P=0.0427）。HAIC组24例死亡，对照组34例死亡。HAIC组3年总生存率明显高于对照组（P=0.0476）。 结论 预防性HAIC能显著降低Ⅲ期结直肠癌术后肝转移率及全身复发率，改善患者总生存率。
[关键词] 结直肠癌；肝动脉灌注化疗；肝转移；复发；长期生存
[中图分类号] R735.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）24-0075-04
Effect of postoperative prophylactic hepatic arterial infusion chemotherapy on long-term survival of stage Ⅲ colorectal cancer
ZHU Fangfang TANG Chengwu
Department of Surgery， First Hospital Affiliated to Huzhou Normal College， Huzhou 313000， China
[Abstract] Objective To explore the effect of prophylactic hepatic arterial infusion chemotherapy（HAIC） on the long-term survival of stage Ⅲ colorectal cancer patients. Methods 130 patients with stage Ⅲ colorectal cancer undergoing surgery and postoperative adjuvant chemotherapy from May 2011 to July 2014 in our hospital were retrospectively analyzed. According to the chemotherapy regimens， the patients were divided into two groups： 64 patients received 2 courses of postoperative HAIC and 4 courses of systemic chemotherapy（HAIC group）； 66 patients received 6 courses of systemic chemotherapy（control group）. The HAIC group was placed with catheter through the femoral artery puncture by Seldinger method and was injected with chemotherapy drugs after the confirmation that the catheter was placed in the hepatic artery or left and right hepatic artery though arterial angiography. Both HAIC and systemic chemotherapy regimens included oxaliplatin（85 mg/m2）d1， 5-Fu（2400 mg/m2） d2-3， and tetrahydrofolate（200 mg/m2） d2-3， with every 4 weeks as a treatment course. The long-term survival of two groups was observed and compared. Results Within 3 years after surgery， 20 cases of hepatic metastasis occurred in the HAIC group and 31 cases of liver metastases occurred in the control group. The 3-year liver metastasis-free survival rate in the HAIC group was significantly higher than that in the control group（P=0.0379）. There were 31 cases of postoperative recurrence in the HAIC group and 41 cases in the control group. The HAIC group had a higher 3-year disease-free survival rate than the control group（P=0.0427）. There were 24 deaths in the HAIC group and 34 deaths in the control group. The 3-year overall survival rate in the HAIC group was significantly higher than that in the control group（P=0.0476）. Conclusion Prophylactic HAIC can significantly reduce the liver metastasis rate and systemic recurrence rate in patients with stage Ⅲ colorectal cancer and improve the overall survival rate. [Key words] Colorectal cancer； Hepatic arterial infusion chemotherapy； Liver metastasis； Recurrence； Long-term survival
结直肠癌已成为全世界癌症发病率和死亡率的主要原因，每年世界上新确诊的病例超过100万例[1]。根治性切除是结直肠癌的主要治疗方法，但术后常常会发生转移或复发，其中肝转移占83%[2]。我们推测，降低术后肝转移发生率能有效地改善进展期结直肠癌长期生存。过去几十年的临床研究表明，肝动脉灌注化疗（HAIC）是一种有效的治疗肝转移的方法，比全身化疗或门静脉灌注化疗有更高的治疗有效率[2]。此外，一项初步的研究证实，以5-Fu为主的预防性HAIC可以有效地预防结肠癌术后的异时性肝转移[3]。本研究将包含奥沙利铂、5-Fu、四氢叶酸方案的预防性HAIC应用于Ⅲ期结直肠癌术后患者，探讨其对预后的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性研究2011年5月～2014年7月间在本院接受手术及术后辅助化疗的130例Ⅲ期结直肠癌患者。纳入标准：（1）年龄≤75岁；（2）性别不限；（3）术后病理证实为Ⅲ期CRC，包括病理分期为ⅢA：T1～2N1/N1cM0，T1N2aM0；ⅢB：T3～4aN1M0，T2～3N2aM0，T1～2N2bM0；ⅢC：T4aN2aM0，T3～4aN2bM0，T4bN1～2M0；（4）肝功能Child 评分 A～B级；（5）术前未接受过任何抗肿瘤治疗；（6）预计术后生存期>6个月；（7）签署治疗知情同意书。
根据化疗方式不同将患者分为HAIC组及对照组。两组患者一般资料包括性别、年龄、手术时间、术中失血量、肿瘤位置、肿瘤直径、分化和分期等无明显统计学差异（表1）。
1.2 化疗方法
根据化疗方式，将患者分为两组：HAIC组患者术后接受2个疗程预防性肝动脉灌注化疗及4个疗程全身化疗；对照组患者接受6个疗程全身化疗。肝动脉灌注化疗与全身化疗方案均包含：奥沙利铂（85 mg/m2）d1、5-Fu（2400 mg/m2）d2-3、四氢叶酸（200 mg/m2） d2-3。肝动脉灌注化疗采用Seldinger法经股动脉穿刺置入导管，经动脉造影确认导管位于肝固有动脉或左右肝动脉后注入化疗药物，每疗程灌注化疗结束后拔除导管。化疗每4周1次，共行6个疗程。
1.3 观察指标和随访
患者术后常规接受随访，第1年每月1次，第2年开始每3个月1次。随访内容包括：血清肿瘤标记物、血常规、血生化、腹部超声、胸腹部CT等。记录患者复发、转移、死亡等情况。比较两组3年无瘤生存率、总生存率及无肝转移生存率。
1.4 统计学方法
所有资料应用SPSS20.0统计软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，用t检验；计数资料用χ2检验。用Kaplan-Meier法统计患者生存率。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1两组3年无肝转移生存率比较
在术后3年内，HAIC组20例出现肝转移；对照组31例出现肝转移。HAIC组3年无肝转移生存率明显高于对照组（P=0.0379）（图1）。
2.2 两组3年无瘤生存率比较
在术后3年内，HAIC组31例出现复发，对照组41例出现复发。HAIC组较对照组具有更高的3年无瘤生存率（P=0.0427）（图2）。
2.3 两组3年总生存率比较
在术后3年内，HAIC组中24例死亡，对照组34例死亡。HAIC组3年总生存率明显高于对照组（P=0.0476）（图3）。
3讨论
结直肠癌在全球范围内发病率逐年升高，全球每年大约有120万新发病例，有超过60万名患者死于结直肠癌[4，5]。在我国，结直肠癌发病率同样出现上升趋势[6]。结直肠癌早期可无特异性表现，给早期诊断带来困难[7]。手术切除是公认的根治结直肠癌最直接的治疗方法。然而进展期结直肠癌术后大部分患者会出现复发和转移，肝脏通常是结直肠癌远处转移的第一个部位，也是最主要的转移的靶器官[8-9]。Ⅲ期结直肠癌有半数以上患者发生肝转移，肝转移是结直肠癌治疗失败和死亡的主要原因[10-11]。降低结直肠癌术后肝转移的发生率能显著改善结直肠癌患者的长期生存。 在手术时未发现肝转移的患者中，术后出现的异时性肝转移被认为是由手术时出现的微转移灶所致[12-14]。有研究者曾在术中和术后使用门静脉灌注5-Fu来预防肝转移[15]。然而，一项大的随机試验表明，门静脉注射5-Fu对结直肠癌长期生存率没有显著影响。关于结直肠癌肝转移，对多项随机对照临床试验的Meta分析表明，通过HAIC使用5-Fu比全身化疗有明显的有效率[16]。实验表明，肝脏肿瘤可从肝动脉获得丰富的血液供应[17]。而且，由于首过效应，经HAIC的药物能在短时间内在肝脏局部达到较高的药物浓度，杀伤癌细胞，并且将全身毒性反应最小化[18]。
Ⅲ期结直肠癌术后辅助化疗可以减少术后复发，改善长期生存，已为临床广泛接受[19-22]。而对于结直肠癌术后采用HAIC预防肝转移的治疗方法国内外很少报道。刘勇敢等[23]对直肠癌根治术患者行5-Fu/MMC/DDP方案HAIC，取得比相同方案的全身化疗更好的结果，显著减少术后肝转移的发生率。奥沙利铂（Oxaliplatin）为第3代铂类抗癌药，为二氨环己烷的铂类化合物，即以1，2-二氨环己烷基团代替顺铂的氨基。与其他铂类药作用相同，即均以DNA为靶作用部位，铂原子与DNA形成交叉联结，拮抗其复制和转录[24-28]。与氟尿嘧啶（5-Fu）联合应用具有协同作用；体外和体内研究表明与顺铂之间无交叉耐药性，作为一种新的铂化合物，在结直肠癌化疗中具有重要的地位[29，30]。将奥沙利铂联合5-Fu/四氢叶酸方案用于结直肠癌术后辅助化疗会产生更好的反应率和总体生存，且不良反应轻、患者耐受良好，是一种安全而有效的治疗方案[31-33]。本研究将包含奥沙利铂、5-Fu、四氢叶酸方案的预防性HAIC应用于Ⅲ期结直肠癌术后患者。我们发现在术后3年内，HAIC组和对照组分别有20例和31例出现肝转移。HAIC组3年无肝转移生存率明显高于对照组（P=0.0379）。HAIC组和对照组分别有31例和41例出现复发或者转移。HAIC组较对照组具有更高的3年无瘤生存率（P=0.0427）。HAIC组和对照组分别有24例和34例死亡。HAIC组3年总生存率明显高于对照组（P=0.0476），表明预防性HAIC能有效地减少肝转移及全身转移，改善Ⅲ期结直肠癌患者术后的预后。然而，由于本研究为小样本的回顾性研究，需要进一步的大样本前瞻性研究来证实本文研究结果。 [参考文献]
[1] Gunawardene A，Desmond B，Shekouh A，et al. Disease recurrence following surgery for colorectal cancer：five-year follow-up[J]. The New Zealand Medical Journal，2018，131（1469）：51-58.
[2] Wang Y，Sun XR，Feng WM，et al. Postoperative prophy-lactic hepatic arterial infusion chemotherapy for stage Ⅲcolorectal cancer：a retrospective study[J]. Onco Targets and Therapy，2016，9：5897-5902.
[3] Malesci A，Bianchi P，Celesti G，et al.Tumor-associated macrophages and response to 5-fluorouracil adjuvant therapy in stage III colorectal cancer[J].Oncoimmunology，2017，6（12）：e1342918.
[4] 張玥，石菊芳，黄慧瑶，等. 中国人群结直肠癌疾病负担分析[J]. 中华流行病学杂志，2015，（7）：709-714.
[5] 龚杨明，吴春晓，张敏璐，等. 上海人群结直肠癌生存率分析[J]. 中国癌症杂志，2015，（7）：497-504.
[6] 杜灵彬，李辉章，王悠清，等. 2013年中国结直肠癌发病与死亡分析[J]. 中华肿瘤杂志，2017，39（9）：701-706.
[7] 许晶，牛昱欣，王贵来，等. 结直肠癌患者临床资料的对比分析[J]. 中国现代医学杂志，2017，27（28）：70-77.
[8] 胡勇坚. 腹腔镜结直肠癌根治术治疗老年结直肠癌的疗效分析[J]. 实用癌症杂志，2017，21（6）：1002-1004.
[9] 秦小金，王成，杨琦. 结直肠癌肝转移的治疗进展[J]. 现代肿瘤医学，2015，23（14）： 2069-2071.
[10] Wang MJ，Ping J，Li Y，et al. Prognostic Significance and Molecular Features of Colorectal Mucinous Adenocarci-nomas：A Strobe-Compliant Study[J]. Medicine，2015，94（51）：e2350.
[11] Engstrand J，Nilsson H，Stromberg C，et al. Colorectal cancer liver metastases-a population-based study on incidence，management and survival[J]. BMC Cancer，2018，18（1）：78.
[12] 申震，刘铜军. 结直肠癌肝转移的综合治疗[J]. 临床外科杂志，2017，25（4）：266-268.
[13] 马悦. MSI结直肠癌的研究进展[J]. 实用肿瘤学杂志，2017，31（4）：376-380.
[14] Meunier K，Ferron M，Calmel C，et al. Impact of MLH1 expression on tumor evolution after curative surgical tumor resection in a murine orthotopic xenograft model for human MSI colon cancer[J]. Genes，Chromosomes
[关键词] 结直肠癌；肝动脉灌注化疗；肝转移；复发；长期生存
[中图分类号] R735.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）24-0075-04
Effect of postoperative prophylactic hepatic arterial infusion chemotherapy on long-term survival of stage Ⅲ colorectal cancer
ZHU Fangfang TANG Chengwu
Department of Surgery， First Hospital Affiliated to Huzhou Normal College， Huzhou 313000， China
[Abstract] Objective To explore the effect of prophylactic hepatic arterial infusion chemotherapy（HAIC） on the long-term survival of stage Ⅲ colorectal cancer patients. Methods 130 patients with stage Ⅲ colorectal cancer undergoing surgery and postoperative adjuvant chemotherapy from May 2011 to July 2014 in our hospital were retrospectively analyzed. According to the chemotherapy regimens， the patients were divided into two groups： 64 patients received 2 courses of postoperative HAIC and 4 courses of systemic chemotherapy（HAIC group）； 66 patients received 6 courses of systemic chemotherapy（control group）. The HAIC group was placed with catheter through the femoral artery puncture by Seldinger method and was injected with chemotherapy drugs after the confirmation that the catheter was placed in the hepatic artery or left and right hepatic artery though arterial angiography. Both HAIC and systemic chemotherapy regimens included oxaliplatin（85 mg/m2）d1， 5-Fu（2400 mg/m2） d2-3， and tetrahydrofolate（200 mg/m2） d2-3， with every 4 weeks as a treatment course. The long-term survival of two groups was observed and compared. Results Within 3 years after surgery， 20 cases of hepatic metastasis occurred in the HAIC group and 31 cases of liver metastases occurred in the control group. The 3-year liver metastasis-free survival rate in the HAIC group was significantly higher than that in the control group（P=0.0379）. There were 31 cases of postoperative recurrence in the HAIC group and 41 cases in the control group. The HAIC group had a higher 3-year disease-free survival rate than the control group（P=0.0427）. There were 24 deaths in the HAIC group and 34 deaths in the control group. The 3-year overall survival rate in the HAIC group was significantly higher than that in the control group（P=0.0476）. Conclusion Prophylactic HAIC can significantly reduce the liver metastasis rate and systemic recurrence rate in patients with stage Ⅲ colorectal cancer and improve the overall survival rate. [Key words] Colorectal cancer； Hepatic arterial infusion chemotherapy； Liver metastasis； Recurrence； Long-term survival
结直肠癌已成为全世界癌症发病率和死亡率的主要原因，每年世界上新确诊的病例超过100万例[1]。根治性切除是结直肠癌的主要治疗方法，但术后常常会发生转移或复发，其中肝转移占83%[2]。我们推测，降低术后肝转移发生率能有效地改善进展期结直肠癌长期生存。过去几十年的临床研究表明，肝动脉灌注化疗（HAIC）是一种有效的治疗肝转移的方法，比全身化疗或门静脉灌注化疗有更高的治疗有效率[2]。此外，一项初步的研究证实，以5-Fu为主的预防性HAIC可以有效地预防结肠癌术后的异时性肝转移[3]。本研究将包含奥沙利铂、5-Fu、四氢叶酸方案的预防性HAIC应用于Ⅲ期结直肠癌术后患者，探讨其对预后的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性研究2011年5月～2014年7月间在本院接受手术及术后辅助化疗的130例Ⅲ期结直肠癌患者。纳入标准：（1）年龄≤75岁；（2）性别不限；（3）术后病理证实为Ⅲ期CRC，包括病理分期为ⅢA：T1～2N1/N1cM0，T1N2aM0；ⅢB：T3～4aN1M0，T2～3N2aM0，T1～2N2bM0；ⅢC：T4aN2aM0，T3～4aN2bM0，T4bN1～2M0；（4）肝功能Child 评分 A～B级；（5）术前未接受过任何抗肿瘤治疗；（6）预计术后生存期>6个月；（7）签署治疗知情同意书。
根据化疗方式不同将患者分为HAIC组及对照组。两组患者一般资料包括性别、年龄、手术时间、术中失血量、肿瘤位置、肿瘤直径、分化和分期等无明显统计学差异（表1）。
1.2 化疗方法
根据化疗方式，将患者分为两组：HAIC组患者术后接受2个疗程预防性肝动脉灌注化疗及4个疗程全身化疗；对照组患者接受6个疗程全身化疗。肝动脉灌注化疗与全身化疗方案均包含：奥沙利铂（85 mg/m2）d1、5-Fu（2400 mg/m2）d2-3、四氢叶酸（200 mg/m2） d2-3。肝动脉灌注化疗采用Seldinger法经股动脉穿刺置入导管，经动脉造影确认导管位于肝固有动脉或左右肝动脉后注入化疗药物，每疗程灌注化疗结束后拔除导管。化疗每4周1次，共行6个疗程。
1.3 观察指标和随访
患者术后常规接受随访，第1年每月1次，第2年开始每3个月1次。随访内容包括：血清肿瘤标记物、血常规、血生化、腹部超声、胸腹部CT等。记录患者复发、转移、死亡等情况。比较两组3年无瘤生存率、总生存率及无肝转移生存率。
1.4 统计学方法
所有资料应用SPSS20.0统计软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，用t检验；计数资料用χ2检验。用Kaplan-Meier法统计患者生存率。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1两组3年无肝转移生存率比较
在术后3年内，HAIC组20例出现肝转移；对照组31例出现肝转移。HAIC组3年无肝转移生存率明显高于对照组（P=0.0379）（图1）。
2.2 两组3年无瘤生存率比较
在术后3年内，HAIC组31例出现复发，对照组41例出现复发。HAIC组较对照组具有更高的3年无瘤生存率（P=0.0427）（图2）。
2.3 两组3年总生存率比较
在术后3年内，HAIC组中24例死亡，对照组34例死亡。HAIC组3年总生存率明显高于对照组（P=0.0476）（图3）。
3讨论
结直肠癌在全球范围内发病率逐年升高，全球每年大约有120万新发病例，有超过60万名患者死于结直肠癌[4，5]。在我国，结直肠癌发病率同样出现上升趋势[6]。结直肠癌早期可无特异性表现，给早期诊断带来困难[7]。手术切除是公认的根治结直肠癌最直接的治疗方法。然而进展期结直肠癌术后大部分患者会出现复发和转移，肝脏通常是结直肠癌远处转移的第一个部位，也是最主要的转移的靶器官[8-9]。Ⅲ期结直肠癌有半数以上患者发生肝转移，肝转移是结直肠癌治疗失败和死亡的主要原因[10-11]。降低结直肠癌术后肝转移的发生率能显著改善结直肠癌患者的长期生存。 在手术时未发现肝转移的患者中，术后出现的异时性肝转移被认为是由手术时出现的微转移灶所致[12-14]。有研究者曾在术中和术后使用门静脉灌注5-Fu来预防肝转移[15]。然而，一项大的随机試验表明，门静脉注射5-Fu对结直肠癌长期生存率没有显著影响。关于结直肠癌肝转移，对多项随机对照临床试验的Meta分析表明，通过HAIC使用5-Fu比全身化疗有明显的有效率[16]。实验表明，肝脏肿瘤可从肝动脉获得丰富的血液供应[17]。而且，由于首过效应，经HAIC的药物能在短时间内在肝脏局部达到较高的药物浓度，杀伤癌细胞，并且将全身毒性反应最小化[18]。
Ⅲ期结直肠癌术后辅助化疗可以减少术后复发，改善长期生存，已为临床广泛接受[19-22]。而对于结直肠癌术后采用HAIC预防肝转移的治疗方法国内外很少报道。刘勇敢等[23]对直肠癌根治术患者行5-Fu/MMC/DDP方案HAIC，取得比相同方案的全身化疗更好的结果，显著减少术后肝转移的发生率。奥沙利铂（Oxaliplatin）为第3代铂类抗癌药，为二氨环己烷的铂类化合物，即以1，2-二氨环己烷基团代替顺铂的氨基。与其他铂类药作用相同，即均以DNA为靶作用部位，铂原子与DNA形成交叉联结，拮抗其复制和转录[24-28]。与氟尿嘧啶（5-Fu）联合应用具有协同作用；体外和体内研究表明与顺铂之间无交叉耐药性，作为一种新的铂化合物，在结直肠癌化疗中具有重要的地位[29，30]。将奥沙利铂联合5-Fu/四氢叶酸方案用于结直肠癌术后辅助化疗会产生更好的反应率和总体生存，且不良反应轻、患者耐受良好，是一种安全而有效的治疗方案[31-33]。本研究将包含奥沙利铂、5-Fu、四氢叶酸方案的预防性HAIC应用于Ⅲ期结直肠癌术后患者。我们发现在术后3年内，HAIC组和对照组分别有20例和31例出现肝转移。HAIC组3年无肝转移生存率明显高于对照组（P=0.0379）。HAIC组和对照组分别有31例和41例出现复发或者转移。HAIC组较对照组具有更高的3年无瘤生存率（P=0.0427）。HAIC组和对照组分别有24例和34例死亡。HAIC组3年总生存率明显高于对照组（P=0.0476），表明预防性HAIC能有效地减少肝转移及全身转移，改善Ⅲ期结直肠癌患者术后的预后。然而，由于本研究为小样本的回顾性研究，需要进一步的大样本前瞻性研究来证实本文研究结果。 [参考文献]
[1] Gunawardene A，Desmond B，Shekouh A，et al. Disease recurrence following surgery for colorectal cancer：five-year follow-up[J]. The New Zealand Medical Journal，2018，131（1469）：51-58.
[2] Wang Y，Sun XR，Feng WM，et al. Postoperative prophy-lactic hepatic arterial infusion chemotherapy for stage Ⅲcolorectal cancer：a retrospective study[J]. Onco Targets and Therapy，2016，9：5897-5902.
[3] Malesci A，Bianchi P，Celesti G，et al.Tumor-associated macrophages and response to 5-fluorouracil adjuvant therapy in stage III colorectal cancer[J].Oncoimmunology，2017，6（12）：e1342918.
[4] 張玥，石菊芳，黄慧瑶，等. 中国人群结直肠癌疾病负担分析[J]. 中华流行病学杂志，2015，（7）：709-714.
[5] 龚杨明，吴春晓，张敏璐，等. 上海人群结直肠癌生存率分析[J]. 中国癌症杂志，2015，（7）：497-504.
[6] 杜灵彬，李辉章，王悠清，等. 2013年中国结直肠癌发病与死亡分析[J]. 中华肿瘤杂志，2017，39（9）：701-706.
[7] 许晶，牛昱欣，王贵来，等. 结直肠癌患者临床资料的对比分析[J]. 中国现代医学杂志，2017，27（28）：70-77.
[8] 胡勇坚. 腹腔镜结直肠癌根治术治疗老年结直肠癌的疗效分析[J]. 实用癌症杂志，2017，21（6）：1002-1004.
[9] 秦小金，王成，杨琦. 结直肠癌肝转移的治疗进展[J]. 现代肿瘤医学，2015，23（14）： 2069-2071.
[10] Wang MJ，Ping J，Li Y，et al. Prognostic Significance and Molecular Features of Colorectal Mucinous Adenocarci-nomas：A Strobe-Compliant Study[J]. Medicine，2015，94（51）：e2350.
[11] Engstrand J，Nilsson H，Stromberg C，et al. Colorectal cancer liver metastases-a population-based study on incidence，management and survival[J]. BMC Cancer，2018，18（1）：78.
[12] 申震，刘铜军. 结直肠癌肝转移的综合治疗[J]. 临床外科杂志，2017，25（4）：266-268.
[13] 马悦. MSI结直肠癌的研究进展[J]. 实用肿瘤学杂志，2017，31（4）：376-380.
[14] Meunier K，Ferron M，Calmel C，et al. Impact of MLH1 expression on tumor evolution after curative surgical tumor resection in a murine orthotopic xenograft model for human MSI colon cancer[J]. Genes，Chromosomes