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[摘要] 目的 探讨不同诊断标准下妊娠期亚临床甲状腺功能减退症（SCH）对妊娠结局的影响。方法 选取2017年1—12月在淄博市第一医院住院分娩的4 187例妊娠妇女，分别按照2011年和2017年美国甲状腺学会（ATA）推荐的妊娠SCH诊断标准，将妊娠妇女分为甲状腺功能正常组和妊娠SCH组，比较不同诊断标准下妊娠SCH的检出率及妊娠SCH对不良妊娠结局的影响。结果 按照2011年标准和2017年标准妊娠SCH检出率分别为19.7%（824/4 187）、6.4%（268/4 187），差异有统计学意义（χ2=325.54，P<0.05）。按照2011年标准诊断的妊娠SCH组与甲状腺功能正常组的不良妊娠结局比较，差异无统计学意义（P>0.05）;按照2017年标准所确诊的妊娠SCH组与甲状腺功能正常组比较，胎儿窘迫与低出生体质量儿的发生风险显著升高，差异有统计学意义（χ2=4.769、5.127，P<0.05）。结论 按照2017年ATA标准诊断妊娠SCH不良妊娠结局的发生率显著提高，建议无法建立本单位或地区妊娠期甲状腺功能指标特异参考值的医疗机构可采用2017年ATA诊断标准。
[关键词] 亚临床甲状腺功能减退症;参考标准;诊断;妊娠结局
[中图分类号] R173;R714 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532（2020）05-0554-04
doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.135 [开放科学（资源服务）标识码（OSID）]
[ABSTRACT] Objective To investigate the influence of subclinical hypothyroidism （SCH） based on different diagnostic criteria on pregnancy outcome. Methods A total of 4 187 pregnant women who gave birth in Zibo First Hospital from January to December 2017 were enrolled and divided into normal thyroid function group and pregnancy SCH group according to the diagnostic criteria for pregnancy SCH recommended by American Thyroid Association （ATA） in 2011 and 2017. The groups were compared in terms of the detection rate of pregnancy SCH based on different diagnostic criteria and the influence of pregnancy SCH on pregnancy outcome. Results According to the 2011 and 2017 ATA diagnostic criteria， the detection rate of pregnancy SCH was 19.7% （824/4 187） and 6.4% （268/4 187）， respectively （χ2=325.54，P<0.05）. Based on the 2011 ATA diagnostic criteria， there were no significant differences in adverse pregnancy outcomes between the pregnancy SCH group and the normal thyroid function group （P>0.05）; based on the 2017 ATA diagnostic criteria， the pregnancy SCH group had significantly higher risks of fetal distress and low birth weight than the normal thyroid function group （χ2=4.769，5.127;P<0.05）. Conclusion Patients with pregnancy SCH diagnosed according to the 2017 ATA criteria have a significant increase in the incidence rates of adverse pregnancy outcomes. Medical institutions which cannot establish specific reference values for thyroid function parameters during pregnancy in this institution or region are recommended to adopt the 2017 ATA diagnostic criteria.
[KEY WORDS] subclinical hypothyroidism; reference standards; diagnosis; pregnancy outcome
亞临床甲状腺功能减退症（SCH）是甲状腺功能减退症的一种，妊娠期母体对甲状腺激素（TH）需求量增加，若其需求无法得到满足则形成妊娠SCH [1]。由于缺乏特异性临床症状，其诊断主要依靠血清促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）检测[2]。2011年美国甲状腺学会（ATA）发布的《妊娠期和产后甲状腺疾病的诊断和管理指南》（简称《指南》）提出，诊断妊娠SCH有两个标准：①根据血清TSH为2.5～3.0 mU/L（妊娠早期（T1期））、TSH>3.0 mU/L（妊娠中期（T2期）、晚期（T3期））;②依据单位或地区建立各自的妊娠期特异TSH参考值[3]。2017年ATA发布的《指南》将TSH上限提高至4.0 mU/L，即血清TSH>4.0 mU/L诊断为妊娠SCH [4]。以上诊断标准FT4均在正常范围内。随着妊娠SCH诊断标准的变化和妊娠妇女筛选甲状腺疾病措施的执行，妊娠SCH的合理诊断及对不良妊娠结局的影响成为关注的热点。本研究探讨不同诊断标准下妊娠期SCH对妊娠结局的影响，以期为妊娠SCH的合理诊治提供参考。现将结果报告如下。 1 对象与方法
1.1 研究对象
选择2017年1—12月在淄博市第一医院产前检查（产检）并建档的妊娠妇女进行回顾性研究。纳入标准：①年龄>18岁，且均为单胎妊娠;②建卡及接受相关检测的孕周<12周;③在我院建卡、接受产检、分娩，资料完整[5]。排除标准：①自身有免疫系统疾病或甲状腺疾病家族史;②孕前或孕期正在进行甲状腺功能治疗;③临床资料不完整[6]。
1.2 检测指标和方法
所有孕妇均于妊娠12周前采集晨起空腹静脉血3 mL，注入含促凝剂和分离胶的真空采血管中，待血液凝固后进行离心。采用德国罗氏公司Cobas e601全自动电化学发光分析仪，测定甲状腺功能指标TSH、FT4和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）水平。所用试剂盒为德国罗氏公司生产，操作严格按照试剂盒说明书进行。
1.3 诊断标准
1.3.1 2011年ATA妊娠SCH诊断标准[3] 妊娠妇女的血清TSH水平为2.5～3.0 mU/L（T1期）、TSH>3.0 mU/L（T2期和T3期），FT4水平在妊娠期正常范围内。
1.3.2 2017年ATA妊娠SCH诊断标准[4] 妊娠妇女血清TSH>4.0 mU/L，FT4水平在妊娠期正常范围内。
1.3.3 不良妊娠结局的诊断标准 不良妊娠结局包括早产、产后出血、胎儿窘迫、低出生体质量儿等妊娠相关疾病，诊断符合《妇产科学》[7]第9版标准。
1.4 统计学分析
采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 不同诊断标准下妊娠SCH检出率比较
研究期间在我院产检并建档孕妇4 187例，按照2011年ATA诊断标准和2017年ATA诊断标准妊娠SCH的检出率分别为19.7%（824/4 187）、6.4%（268/4 187），不同诊断标准下妊娠SCH检出率比较，差异有统计学意义（χ2=325.54，P<0.01）。
2.2 2011年ATA标准诊断妊娠SCH孕妇的不良妊娠结局
选取符合以上纳入、排除标准的妊娠妇女3 476例，按照2011年ATA诊断标准将其分为妊娠SCH组（B组，714例）和甲状腺功能正常组（A组，2 762例），两组孕妇年龄、产次、分娩方式等比较差异均无统计学意义（P>0.05）。妊娠SCH组早产、胎儿窘迫、低出生体质量儿、产后出血的发生率与甲状腺功能正常组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1、2。
2.3 2017年ATA标准诊断妊娠SCH孕妇的不良妊娠结局
按照2017年ATA诊断标准将3 476例妊娠妇女分为妊娠SCH组（B组，213例）和甲状腺功能正常组（A组，3 263例），两组孕妇年龄、产次、分娩方式等比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。妊娠SCH组胎儿窘迫、低出生体质量儿的发生率显著高于甲状腺功能正常组，差异均有统计学意义（χ2=4.769、5.127，P<0.05）;两组早产、产后出血的发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3、4。
3 讨 论
妊娠期SCH是指孕妇血清TSH水平高于妊娠期参考区间上限而FT4水平在妊娠期参考区间内[8]。由于妊娠SCH缺乏特异的临床体征和症状，且易被妊娠本身具有的嗜睡、乏力、活动量减少、体质量上升等非特异症状掩盖，故妊娠SCH容易被忽视[9]。妊娠SCH的诊断主要依赖于TSH监测，其有两个不同诊断标准，分别为2011年和2017年ATA发布的诊断标准。随着妊娠SCH诊断标准的变化和妊娠妇女筛选甲状腺疾病措施的实施，妊娠SCH的合理诊断及对不良妊娠结局的影响成为研究的热点。
大量研究表明，妊娠SCH与病人的年龄、甲状腺疾病家族史等相关[10-11]。本研究严格按照纳入和排除标准筛选妊娠妇女，结果显示，不同标准下妊娠SCH组和甲状腺功能正常组的孕妇年龄、产次、分娩方式等差异均无显著性，这可能与样本量大小及孕产妇生活习惯等有关，有待于进一步研究;按照2017年ATA诊断标准妊娠SCH的检出率为6.4%（268/4 187），而按照2011年ATA诊断标准妊娠SCH的检出率则高达19.7%（824/4 187），即按照2011年ATA诊断标准妊娠SCH检出率为按2017年ATA标准诊断的3.1倍。该结果与相关文献报道相似[12-13]，提示采用2011年ATA诊断标准妊娠SCH检出率明显高于采用2017年ATA诊斷标准的妊娠SCH检出率，对妊娠妇女进行妊娠SCH的合理诊断是非常必要的。
正常孕妇在妊娠期间通过下丘脑-垂体-甲状腺轴调节维持妊娠期体内TH水平稳定[14]。妊娠期妇女对TH需求量不断增加，甲状腺处于高度代谢状态，产生一系列代谢变化，如甲状腺激素结合球蛋白（TGB）糖基化增加、人绒毛膜促性腺激素（HCG）水平增加、TSH分泌受到抑制以及自身对碘需求量增加等，故SCH易发生于妊娠期[15-17]。而TH是维持胎儿正常生长发育不可或缺的激素，胎儿在孕20周前TH均由母体提供[18]。相关临床研究证实，若妊娠期妇女体内TH不能满足胎儿生长发育需要，且不及时进行有效治疗，则会对妊娠结局以及新生儿甲状腺功能造成不良影响[19-20]。妊娠期妇女甲状腺功能减退症对妊娠结局不良影响包括流产、早产、胎盘早剥、产后出血、胎儿生长受限等[21-23]。但目前妊娠SCH与不良妊娠结局相关性报道仍存在争议。已有研究结果表明，妊娠期SCH与早产、低出生体质量儿、胎膜早破等不良妊娠结局有关[24-27];但也有研究指出，妊娠SCH不会增加胎儿宫内生长受限、低出生体质量儿及早产的发生风险[28-31]。本研究通过对不同标准诊断的妊娠SCH组与甲状腺功能正常组不良妊娠结局比较显示，2017年ATA标准诊断妊娠SCH组胎儿窘迫、低出生体质量儿的发生率均明显高于甲状腺功能正常组;而2011年ATA标准诊断妊娠SCH组不良妊娠结局（包括早产、胎儿窘迫、低出生体质量儿、产后出血等）发生率与甲状腺功能正常组无明显差异。因此，2011年ATA标准对妊娠SCH存在过度诊断;按照2017年ATA标准诊断的妊娠SCH不良妊娠结局的发生风险显著增加。 综上所述，采用2017年ATA《指南》推荐的妊娠SCH诊断标准能够有效避免妊娠SCH过度诊断。对于无条件建立本单位或地区妊娠期特异TSH参考值的医疗机构，可采用2017年ATA推荐的妊娠SCH诊断标准。按照2017年ATA标准诊断妊娠SCH不良妊娠结局的发生风险显著增加。对妊娠妇女要及时进行妊娠SCH的筛查，早发现、早治疗，以减少不良妊娠结局的发生。
[参考文献]
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（本文编辑 黄建乡）
[关键词] 亚临床甲状腺功能减退症;参考标准;诊断;妊娠结局
[中图分类号] R173;R714 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532（2020）05-0554-04
doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.135 [开放科学（资源服务）标识码（OSID）]
[ABSTRACT] Objective To investigate the influence of subclinical hypothyroidism （SCH） based on different diagnostic criteria on pregnancy outcome. Methods A total of 4 187 pregnant women who gave birth in Zibo First Hospital from January to December 2017 were enrolled and divided into normal thyroid function group and pregnancy SCH group according to the diagnostic criteria for pregnancy SCH recommended by American Thyroid Association （ATA） in 2011 and 2017. The groups were compared in terms of the detection rate of pregnancy SCH based on different diagnostic criteria and the influence of pregnancy SCH on pregnancy outcome. Results According to the 2011 and 2017 ATA diagnostic criteria， the detection rate of pregnancy SCH was 19.7% （824/4 187） and 6.4% （268/4 187）， respectively （χ2=325.54，P<0.05）. Based on the 2011 ATA diagnostic criteria， there were no significant differences in adverse pregnancy outcomes between the pregnancy SCH group and the normal thyroid function group （P>0.05）; based on the 2017 ATA diagnostic criteria， the pregnancy SCH group had significantly higher risks of fetal distress and low birth weight than the normal thyroid function group （χ2=4.769，5.127;P<0.05）. Conclusion Patients with pregnancy SCH diagnosed according to the 2017 ATA criteria have a significant increase in the incidence rates of adverse pregnancy outcomes. Medical institutions which cannot establish specific reference values for thyroid function parameters during pregnancy in this institution or region are recommended to adopt the 2017 ATA diagnostic criteria.
[KEY WORDS] subclinical hypothyroidism; reference standards; diagnosis; pregnancy outcome
亞临床甲状腺功能减退症（SCH）是甲状腺功能减退症的一种，妊娠期母体对甲状腺激素（TH）需求量增加，若其需求无法得到满足则形成妊娠SCH [1]。由于缺乏特异性临床症状，其诊断主要依靠血清促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）检测[2]。2011年美国甲状腺学会（ATA）发布的《妊娠期和产后甲状腺疾病的诊断和管理指南》（简称《指南》）提出，诊断妊娠SCH有两个标准：①根据血清TSH为2.5～3.0 mU/L（妊娠早期（T1期））、TSH>3.0 mU/L（妊娠中期（T2期）、晚期（T3期））;②依据单位或地区建立各自的妊娠期特异TSH参考值[3]。2017年ATA发布的《指南》将TSH上限提高至4.0 mU/L，即血清TSH>4.0 mU/L诊断为妊娠SCH [4]。以上诊断标准FT4均在正常范围内。随着妊娠SCH诊断标准的变化和妊娠妇女筛选甲状腺疾病措施的执行，妊娠SCH的合理诊断及对不良妊娠结局的影响成为关注的热点。本研究探讨不同诊断标准下妊娠期SCH对妊娠结局的影响，以期为妊娠SCH的合理诊治提供参考。现将结果报告如下。 1 对象与方法
1.1 研究对象
选择2017年1—12月在淄博市第一医院产前检查（产检）并建档的妊娠妇女进行回顾性研究。纳入标准：①年龄>18岁，且均为单胎妊娠;②建卡及接受相关检测的孕周<12周;③在我院建卡、接受产检、分娩，资料完整[5]。排除标准：①自身有免疫系统疾病或甲状腺疾病家族史;②孕前或孕期正在进行甲状腺功能治疗;③临床资料不完整[6]。
1.2 检测指标和方法
所有孕妇均于妊娠12周前采集晨起空腹静脉血3 mL，注入含促凝剂和分离胶的真空采血管中，待血液凝固后进行离心。采用德国罗氏公司Cobas e601全自动电化学发光分析仪，测定甲状腺功能指标TSH、FT4和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）水平。所用试剂盒为德国罗氏公司生产，操作严格按照试剂盒说明书进行。
1.3 诊断标准
1.3.1 2011年ATA妊娠SCH诊断标准[3] 妊娠妇女的血清TSH水平为2.5～3.0 mU/L（T1期）、TSH>3.0 mU/L（T2期和T3期），FT4水平在妊娠期正常范围内。
1.3.2 2017年ATA妊娠SCH诊断标准[4] 妊娠妇女血清TSH>4.0 mU/L，FT4水平在妊娠期正常范围内。
1.3.3 不良妊娠结局的诊断标准 不良妊娠结局包括早产、产后出血、胎儿窘迫、低出生体质量儿等妊娠相关疾病，诊断符合《妇产科学》[7]第9版标准。
1.4 统计学分析
采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 不同诊断标准下妊娠SCH检出率比较
研究期间在我院产检并建档孕妇4 187例，按照2011年ATA诊断标准和2017年ATA诊断标准妊娠SCH的检出率分别为19.7%（824/4 187）、6.4%（268/4 187），不同诊断标准下妊娠SCH检出率比较，差异有统计学意义（χ2=325.54，P<0.01）。
2.2 2011年ATA标准诊断妊娠SCH孕妇的不良妊娠结局
选取符合以上纳入、排除标准的妊娠妇女3 476例，按照2011年ATA诊断标准将其分为妊娠SCH组（B组，714例）和甲状腺功能正常组（A组，2 762例），两组孕妇年龄、产次、分娩方式等比较差异均无统计学意义（P>0.05）。妊娠SCH组早产、胎儿窘迫、低出生体质量儿、产后出血的发生率与甲状腺功能正常组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1、2。
2.3 2017年ATA标准诊断妊娠SCH孕妇的不良妊娠结局
按照2017年ATA诊断标准将3 476例妊娠妇女分为妊娠SCH组（B组，213例）和甲状腺功能正常组（A组，3 263例），两组孕妇年龄、产次、分娩方式等比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。妊娠SCH组胎儿窘迫、低出生体质量儿的发生率显著高于甲状腺功能正常组，差异均有统计学意义（χ2=4.769、5.127，P<0.05）;两组早产、产后出血的发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3、4。
3 讨 论
妊娠期SCH是指孕妇血清TSH水平高于妊娠期参考区间上限而FT4水平在妊娠期参考区间内[8]。由于妊娠SCH缺乏特异的临床体征和症状，且易被妊娠本身具有的嗜睡、乏力、活动量减少、体质量上升等非特异症状掩盖，故妊娠SCH容易被忽视[9]。妊娠SCH的诊断主要依赖于TSH监测，其有两个不同诊断标准，分别为2011年和2017年ATA发布的诊断标准。随着妊娠SCH诊断标准的变化和妊娠妇女筛选甲状腺疾病措施的实施，妊娠SCH的合理诊断及对不良妊娠结局的影响成为研究的热点。
大量研究表明，妊娠SCH与病人的年龄、甲状腺疾病家族史等相关[10-11]。本研究严格按照纳入和排除标准筛选妊娠妇女，结果显示，不同标准下妊娠SCH组和甲状腺功能正常组的孕妇年龄、产次、分娩方式等差异均无显著性，这可能与样本量大小及孕产妇生活习惯等有关，有待于进一步研究;按照2017年ATA诊断标准妊娠SCH的检出率为6.4%（268/4 187），而按照2011年ATA诊断标准妊娠SCH的检出率则高达19.7%（824/4 187），即按照2011年ATA诊断标准妊娠SCH检出率为按2017年ATA标准诊断的3.1倍。该结果与相关文献报道相似[12-13]，提示采用2011年ATA诊断标准妊娠SCH检出率明显高于采用2017年ATA诊斷标准的妊娠SCH检出率，对妊娠妇女进行妊娠SCH的合理诊断是非常必要的。
正常孕妇在妊娠期间通过下丘脑-垂体-甲状腺轴调节维持妊娠期体内TH水平稳定[14]。妊娠期妇女对TH需求量不断增加，甲状腺处于高度代谢状态，产生一系列代谢变化，如甲状腺激素结合球蛋白（TGB）糖基化增加、人绒毛膜促性腺激素（HCG）水平增加、TSH分泌受到抑制以及自身对碘需求量增加等，故SCH易发生于妊娠期[15-17]。而TH是维持胎儿正常生长发育不可或缺的激素，胎儿在孕20周前TH均由母体提供[18]。相关临床研究证实，若妊娠期妇女体内TH不能满足胎儿生长发育需要，且不及时进行有效治疗，则会对妊娠结局以及新生儿甲状腺功能造成不良影响[19-20]。妊娠期妇女甲状腺功能减退症对妊娠结局不良影响包括流产、早产、胎盘早剥、产后出血、胎儿生长受限等[21-23]。但目前妊娠SCH与不良妊娠结局相关性报道仍存在争议。已有研究结果表明，妊娠期SCH与早产、低出生体质量儿、胎膜早破等不良妊娠结局有关[24-27];但也有研究指出，妊娠SCH不会增加胎儿宫内生长受限、低出生体质量儿及早产的发生风险[28-31]。本研究通过对不同标准诊断的妊娠SCH组与甲状腺功能正常组不良妊娠结局比较显示，2017年ATA标准诊断妊娠SCH组胎儿窘迫、低出生体质量儿的发生率均明显高于甲状腺功能正常组;而2011年ATA标准诊断妊娠SCH组不良妊娠结局（包括早产、胎儿窘迫、低出生体质量儿、产后出血等）发生率与甲状腺功能正常组无明显差异。因此，2011年ATA标准对妊娠SCH存在过度诊断;按照2017年ATA标准诊断的妊娠SCH不良妊娠结局的发生风险显著增加。 综上所述，采用2017年ATA《指南》推荐的妊娠SCH诊断标准能够有效避免妊娠SCH过度诊断。对于无条件建立本单位或地区妊娠期特异TSH参考值的医疗机构，可采用2017年ATA推荐的妊娠SCH诊断标准。按照2017年ATA标准诊断妊娠SCH不良妊娠结局的发生风险显著增加。对妊娠妇女要及时进行妊娠SCH的筛查，早发现、早治疗，以减少不良妊娠结局的发生。
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（本文编辑 黄建乡）