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[摘 要] 目的 探讨血清白细胞介素-27（IL-27）水平对急性冠状动脉综合征（ACS）的远期预后和心脏重构的预测价值。方法 纳入75例发生主要心血管不良事件（MACE）的ACS患者为不良事件组，并以同期75例无MACE发生的ACS患者为对照组。通过ELISA法检测两组患者的入院时血清IL-27水平，并比较血清IL-27水平与MACE发生、左心功能参数的相关性。结果 不良事件组的血清IL-27水平[12.57（10.26～15.56）ng/mL]显著高于对照组[9.45（7.56～11.79）ng/mL，P<0.05）。结论 ACS患者血清IL-27水平的升高与远期预后不良和左心功能减弱有关。
[关键词] 急性冠状动脉综合征;白细胞介素-27;预后
中图分类号：R541.4
文献标识码：A
文章编号：1009-816X（2019）03-0225-04
[Abstract] Objective To investigate the predictive value of serum interleukin-27 （IL-27） level in the long-term prognosis and cardiac remodeling of acute coronary syndrome （ACS） patients. Methods 75 ACS patients with major cardiovascular events （MACE） were included in the adverse group， and another 75 patients ACS without MACE were included in the control group. Serum IL-27 levels at admission were measured by ELISA in both groups， and the correlation between serum IL-27 for MACE occurrence and left ventricular function parameters were compared. Results The serum IL-27 level in the adverse group [12.57（10.26～15.56）ng/mL] was significantly higher than that in the control group [9.45（7.56～11.79）ng/mL， P
[Key words] Acute coronary syndrome; Interleukin-27; Prognosis
动脉粥样硬化的发生与炎症细胞因子密切相关，而炎症细胞因子的释放影响心肌缺血性损伤后修复以及功能恢复，对急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者的预后判断、严重冠状动脉事件发生的预测具有非常重要的意义[1]。白细胞介素27（interleukin 27，IL-27）在颈动脉斑块中高度富集，并且在经血管造影确诊的动脉粥硬化病变患者的血清中明显升高[2]。血清IL-27水平与冠状动脉粥样硬化病变严重程度和斑块稳定性有关[3]。但IL-27在缺血性心肌损伤后影响ACS患者预后和心肌重塑中的作用目前尚不清楚。因此本研究主要探讨血清IL-27水平对ACS患者的临床预后的预测价值与心室重构发生的相关性。
1 资料和方法
1.1 一般资料：选取2014年1月至2016年12月期间在本院治疗的ACS患者150例。纳入标准：（1）患者年龄大于18岁;（2）根据心电图、临床症状和血清心肌肌钙蛋白T（cTnT）水平诊断为急性心肌梗死或不稳定型心绞痛的ACS患者;（3）获得患者及其家属知情同意;（4）入院时保留血清样本;（5）发病后随访1年以上。排除标准：（1）稳定型心绞痛;（2）慢性肝脏或肾脏疾病;（3）急、慢性系统性炎症反应、感染或脓毒症;（4）无可用血清样本。发病后1年内出现急性心肌梗死（AMI）复发（63例）或心源性死亡（12例），为不良事件组共75例，无AMI复发或心源性死亡的ACS患者作为对照组75例。本研究经本院伦理委员会讨论通过。
1.2 方法：
1.2.1 超声心动图和实验室检查：所有患者入院时即进行血液生化检查，包括高敏肌钙蛋白T（high sensitivity troponin T，hsTnT）、高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hsCRP）和脂质代谢指标等。所有患者在入院时，非死亡患者在随访1年时进行超声心动图检查，测量左心室舒张末期容积（LVEDV）和收缩末期容积（LVESV）、左心室内径（LVID）、左心室质量（LVMI），并通过Simpson法计算左心室射血分数（LVEF）和左心房容积指数（LAVI）。
1.2.2 血清IL-27水平测定：患者入院后24小时内通过EDTA抗凝管采血并在1小时内以3000r/min离心10分钟，分离上层血清后于-80℃冰箱中保存，通过酶联免疫吸附实验（Elisa）测定血清IL-27水平。
1.2.3 临床随访：主要观察指标为患者发病后的12个月主要心血管不良事件（major cardiovascular events，MACE），包括AMI復发或心源性死亡。其中心源性死亡定义为缺血性心脏病或中风引起的死亡。所有患者均随访1年以上，中位随访时间为2.20年（1.20～3.20年）。
1.3 统计学处理：采用SPSS23.0版软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（x -±s）表示，不符合正态分布的计量资料以中位数表示，分别采用t检验或Mann-Withney U检验;计数资料以例（%）表示、采用χ2检验;通过受试者工作特征曲线（ROC）分析血清IL-27对MACE发生的诊断价值及其诊断阈值;通过多因素Logistics回归分析血清IL-27水平对患者MACE发生的预测价值;通过Spearman相关系数分析血清IL-27水平与随访一年时的左心功能参数的相关性。P<0.05为差异具有统计学意义。 2 结果
2.1 两组患者的基线资料比较：不良事件组的高血压、高脂血症比例、冠状动脉左主干病变比例血清胱抑素C、IL-27和hsCRP水平高于对照组、而单支冠状动脉病变比例血清低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和肾小球滤过率估计值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）水平低于对照组，差异均存在统计学意义（均P<0.05），见表1。
2.2 血清IL-27水平对MACE的预测阈值分析：通过ROC曲线评估IL-27对ACS患者1年内MACE发生的预测价值，ROC曲线下面积AUC=0.78。
2.3 影响MACE发生的多因素Logistic回归分析：以合并高血压、合并高脂血症、LDL高于正常参考值、血清胱抑素C高于正常参考值、hsCRP高于正常参考值、eGFR低于正常参考值、冠状动脉左主干病变、单支冠状动脉病变、IL-27高于11.30ng/mL为自变量，以MACE发生为因变量进行多因素回归分析，显示血清IL-27升高和eGFR降低是影响ACS患者一年内MACE发生的独立危险因素（OR=1.28～2.38，P<0.05），见表2。
2.4 基线IL-27水平与随访1年时的左心功能参数相关性分析：对随访1年时接受超声心动图检查的138例患者的左心功能参数与基线IL-27水平进行线性相关分析后发现，基线IL-27水平与ACS患者随访一年时的LVEF呈负相关（r=-0.20，P<0.05），见表3。
3 讨论
已有研究发现不稳定型心绞痛或AMI发作的ACS患者血清IL-27水平较健康对照人群相比明顯升高，并且ACS患者血清IL-27水平与LVEF呈负相关[4]。本研究则进一步通过比较血清IL-27水平对ACS急性发作后1年内MACE发生的预测价值和与心室重构的相关性。本文还发现了血清IL-27水平的升高与ACS患者远期左心收缩功能恶化、左心室扩张肥大存在相关性，而后者提示了心室重构、左心功能障碍的发生。左心室重构的发生与心肌梗死患者临床预后不良显著相关[5]，因此发生心室重构的ACS患者并发不良预后的可能性更高。本文的研究结果显示AMI复发或发生心源性死亡的ACS患者基线血清IL-27水平显著高于预后良好的患者，并且基线IL-27水平的升高是预测ACS患者发生MACE的独立危险因素。细胞因子在急性心肌缺血条件下具有潜在的促炎作用[6]。有研究证实IL-27与ACS患者的动脉粥样硬化严重程度相关，并且血清IL-27的升高能够预测动脉粥样硬化斑块的不稳定性[7]，这在一定程度上解释IL-27与进行性不稳定型冠状动脉粥样硬化斑块与AMI复发风险增加之间的相关性。体外研究中，IL-27通过上调Toll样受体4（TLR4）表达而激活巨噬细胞促进炎症反应[8]。而TLR4是一种天然免疫受体，已被证实在AMI小鼠模型中介导心脏重构和功能丧失的发生[9]。因此IL-27介导的TLR4在巨噬细胞中的过表达可能加重心肌缺血后修复过程中的炎症反应，从而导致心肌损伤增加和缺血再灌注损伤加重。此外，IL-27还能够抑制中性粒细胞的功能并阻碍其趋化至炎症部位，从而减弱了中性粒细胞在AMI后心肌修复中的作用[10]。因此，血清中IL-27水平的升高，可能通过激活免疫细胞的促炎功能或抑制免疫细胞的抗炎作用而延缓冠状动脉缺血性损伤后心肌修复、导致心脏损伤加重或冠状动脉病变恶化，从而影响心肌功能的恢复，导致ACS患者并发MACE的风险显著增加。
综上所述，本研究结果显示基线血清IL-27水平升高的ACS患者1年内AMI复发或心源性死亡的发生风险显著增加，并且与ACS发作1年内的左心室重构和左心室收缩、舒张功能恶化有关加，进一步确认了基线IL-27水平超过11.30ng/mL是预测MACE发生的独立危险因素。
参考文献
[1]任广理，罗涛，侯伯轩，等.血浆炎症细胞因子与急性冠脉综合征的相关性研究[J].中国循证心血管医学杂志，2017，9（3）：360-364.
[2]Kempe S， Heinz P， Kokai E， et al. Epstein-barr virus-induced gene-3 is expressed in human atheroma plaques[J]. Am J Pathol，2009，175（1）：440-447.
[3]朱揆，李明珠，张金盈.冠心病患者hs-CRP、IL-27水平与冠脉病变程度的关系[J].中国实用医刊，2014，41（7）：84-85.
[4]Lin Y， Ying H， Lu Z， et al. Decreased plasma IL-35 levels are related to the left ventricular ejection fraction in coronary artery diseases[J]. PloS One，2012，7（12）：e52490.
[5]刘丹，徐敏，李杰，等.经皮冠脉介入手术时机对急性心肌梗死后左室重构及心功能的影响[J].中国老年学杂志，2016，36（16）：3942-3944.
[6]Hirase T， Hara H， Miyazaki Y， et al. Interleukin 27 inhibits atherosclerosis via immunoregulation of macrophages in mice[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2013，305（3）：H420-H429.
[7]Jin W， Zhao Y， Yan W， et al. Elevated circulating interleukin-27 in patients with coronary artery disease is associated with dendritic cells， oxidized low-density lipoprotein， and severity of coronary artery stenosis[J]. Mediators Inflamm， 2012， 2012：506283.
[8]Guzzo C， Ayer A， Basta S， et al. IL-27 enhances LPS-induced proinflammatory cytokine production via upregulation of TLR4 expression and signaling in human monocytes[J]. J Immunol，2012，188（2）：864-873.
[9]Timmers L， Sluijter JP， van Keulen JK， et al. Toll-like receptor 4 mediates maladaptive left ventricular remodeling and impairs cardiac function after myocardial infarction[J]. Circ Res，2008，102（2）：257-264.
[10]Horckmans M， Ring L， Duchene J， et al. Neutrophils orchestrate post-myocardial infarction healing by polarizing macrophages towards a reparative phenotype[J]. Eur Heart J，2017，38（3）：187-197.
（收稿日期：2019-1-3）
[关键词] 急性冠状动脉综合征;白细胞介素-27;预后
中图分类号：R541.4
文献标识码：A
文章编号：1009-816X（2019）03-0225-04
[Abstract] Objective To investigate the predictive value of serum interleukin-27 （IL-27） level in the long-term prognosis and cardiac remodeling of acute coronary syndrome （ACS） patients. Methods 75 ACS patients with major cardiovascular events （MACE） were included in the adverse group， and another 75 patients ACS without MACE were included in the control group. Serum IL-27 levels at admission were measured by ELISA in both groups， and the correlation between serum IL-27 for MACE occurrence and left ventricular function parameters were compared. Results The serum IL-27 level in the adverse group [12.57（10.26～15.56）ng/mL] was significantly higher than that in the control group [9.45（7.56～11.79）ng/mL， P
[Key words] Acute coronary syndrome; Interleukin-27; Prognosis
动脉粥样硬化的发生与炎症细胞因子密切相关，而炎症细胞因子的释放影响心肌缺血性损伤后修复以及功能恢复，对急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者的预后判断、严重冠状动脉事件发生的预测具有非常重要的意义[1]。白细胞介素27（interleukin 27，IL-27）在颈动脉斑块中高度富集，并且在经血管造影确诊的动脉粥硬化病变患者的血清中明显升高[2]。血清IL-27水平与冠状动脉粥样硬化病变严重程度和斑块稳定性有关[3]。但IL-27在缺血性心肌损伤后影响ACS患者预后和心肌重塑中的作用目前尚不清楚。因此本研究主要探讨血清IL-27水平对ACS患者的临床预后的预测价值与心室重构发生的相关性。
1 资料和方法
1.1 一般资料：选取2014年1月至2016年12月期间在本院治疗的ACS患者150例。纳入标准：（1）患者年龄大于18岁;（2）根据心电图、临床症状和血清心肌肌钙蛋白T（cTnT）水平诊断为急性心肌梗死或不稳定型心绞痛的ACS患者;（3）获得患者及其家属知情同意;（4）入院时保留血清样本;（5）发病后随访1年以上。排除标准：（1）稳定型心绞痛;（2）慢性肝脏或肾脏疾病;（3）急、慢性系统性炎症反应、感染或脓毒症;（4）无可用血清样本。发病后1年内出现急性心肌梗死（AMI）复发（63例）或心源性死亡（12例），为不良事件组共75例，无AMI复发或心源性死亡的ACS患者作为对照组75例。本研究经本院伦理委员会讨论通过。
1.2 方法：
1.2.1 超声心动图和实验室检查：所有患者入院时即进行血液生化检查，包括高敏肌钙蛋白T（high sensitivity troponin T，hsTnT）、高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hsCRP）和脂质代谢指标等。所有患者在入院时，非死亡患者在随访1年时进行超声心动图检查，测量左心室舒张末期容积（LVEDV）和收缩末期容积（LVESV）、左心室内径（LVID）、左心室质量（LVMI），并通过Simpson法计算左心室射血分数（LVEF）和左心房容积指数（LAVI）。
1.2.2 血清IL-27水平测定：患者入院后24小时内通过EDTA抗凝管采血并在1小时内以3000r/min离心10分钟，分离上层血清后于-80℃冰箱中保存，通过酶联免疫吸附实验（Elisa）测定血清IL-27水平。
1.2.3 临床随访：主要观察指标为患者发病后的12个月主要心血管不良事件（major cardiovascular events，MACE），包括AMI復发或心源性死亡。其中心源性死亡定义为缺血性心脏病或中风引起的死亡。所有患者均随访1年以上，中位随访时间为2.20年（1.20～3.20年）。
1.3 统计学处理：采用SPSS23.0版软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（x -±s）表示，不符合正态分布的计量资料以中位数表示，分别采用t检验或Mann-Withney U检验;计数资料以例（%）表示、采用χ2检验;通过受试者工作特征曲线（ROC）分析血清IL-27对MACE发生的诊断价值及其诊断阈值;通过多因素Logistics回归分析血清IL-27水平对患者MACE发生的预测价值;通过Spearman相关系数分析血清IL-27水平与随访一年时的左心功能参数的相关性。P<0.05为差异具有统计学意义。 2 结果
2.1 两组患者的基线资料比较：不良事件组的高血压、高脂血症比例、冠状动脉左主干病变比例血清胱抑素C、IL-27和hsCRP水平高于对照组、而单支冠状动脉病变比例血清低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和肾小球滤过率估计值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）水平低于对照组，差异均存在统计学意义（均P<0.05），见表1。
2.2 血清IL-27水平对MACE的预测阈值分析：通过ROC曲线评估IL-27对ACS患者1年内MACE发生的预测价值，ROC曲线下面积AUC=0.78。
2.3 影响MACE发生的多因素Logistic回归分析：以合并高血压、合并高脂血症、LDL高于正常参考值、血清胱抑素C高于正常参考值、hsCRP高于正常参考值、eGFR低于正常参考值、冠状动脉左主干病变、单支冠状动脉病变、IL-27高于11.30ng/mL为自变量，以MACE发生为因变量进行多因素回归分析，显示血清IL-27升高和eGFR降低是影响ACS患者一年内MACE发生的独立危险因素（OR=1.28～2.38，P<0.05），见表2。
2.4 基线IL-27水平与随访1年时的左心功能参数相关性分析：对随访1年时接受超声心动图检查的138例患者的左心功能参数与基线IL-27水平进行线性相关分析后发现，基线IL-27水平与ACS患者随访一年时的LVEF呈负相关（r=-0.20，P<0.05），见表3。
3 讨论
已有研究发现不稳定型心绞痛或AMI发作的ACS患者血清IL-27水平较健康对照人群相比明顯升高，并且ACS患者血清IL-27水平与LVEF呈负相关[4]。本研究则进一步通过比较血清IL-27水平对ACS急性发作后1年内MACE发生的预测价值和与心室重构的相关性。本文还发现了血清IL-27水平的升高与ACS患者远期左心收缩功能恶化、左心室扩张肥大存在相关性，而后者提示了心室重构、左心功能障碍的发生。左心室重构的发生与心肌梗死患者临床预后不良显著相关[5]，因此发生心室重构的ACS患者并发不良预后的可能性更高。本文的研究结果显示AMI复发或发生心源性死亡的ACS患者基线血清IL-27水平显著高于预后良好的患者，并且基线IL-27水平的升高是预测ACS患者发生MACE的独立危险因素。细胞因子在急性心肌缺血条件下具有潜在的促炎作用[6]。有研究证实IL-27与ACS患者的动脉粥样硬化严重程度相关，并且血清IL-27的升高能够预测动脉粥样硬化斑块的不稳定性[7]，这在一定程度上解释IL-27与进行性不稳定型冠状动脉粥样硬化斑块与AMI复发风险增加之间的相关性。体外研究中，IL-27通过上调Toll样受体4（TLR4）表达而激活巨噬细胞促进炎症反应[8]。而TLR4是一种天然免疫受体，已被证实在AMI小鼠模型中介导心脏重构和功能丧失的发生[9]。因此IL-27介导的TLR4在巨噬细胞中的过表达可能加重心肌缺血后修复过程中的炎症反应，从而导致心肌损伤增加和缺血再灌注损伤加重。此外，IL-27还能够抑制中性粒细胞的功能并阻碍其趋化至炎症部位，从而减弱了中性粒细胞在AMI后心肌修复中的作用[10]。因此，血清中IL-27水平的升高，可能通过激活免疫细胞的促炎功能或抑制免疫细胞的抗炎作用而延缓冠状动脉缺血性损伤后心肌修复、导致心脏损伤加重或冠状动脉病变恶化，从而影响心肌功能的恢复，导致ACS患者并发MACE的风险显著增加。
综上所述，本研究结果显示基线血清IL-27水平升高的ACS患者1年内AMI复发或心源性死亡的发生风险显著增加，并且与ACS发作1年内的左心室重构和左心室收缩、舒张功能恶化有关加，进一步确认了基线IL-27水平超过11.30ng/mL是预测MACE发生的独立危险因素。
参考文献
[1]任广理，罗涛，侯伯轩，等.血浆炎症细胞因子与急性冠脉综合征的相关性研究[J].中国循证心血管医学杂志，2017，9（3）：360-364.
[2]Kempe S， Heinz P， Kokai E， et al. Epstein-barr virus-induced gene-3 is expressed in human atheroma plaques[J]. Am J Pathol，2009，175（1）：440-447.
[3]朱揆，李明珠，张金盈.冠心病患者hs-CRP、IL-27水平与冠脉病变程度的关系[J].中国实用医刊，2014，41（7）：84-85.
[4]Lin Y， Ying H， Lu Z， et al. Decreased plasma IL-35 levels are related to the left ventricular ejection fraction in coronary artery diseases[J]. PloS One，2012，7（12）：e52490.
[5]刘丹，徐敏，李杰，等.经皮冠脉介入手术时机对急性心肌梗死后左室重构及心功能的影响[J].中国老年学杂志，2016，36（16）：3942-3944.
[6]Hirase T， Hara H， Miyazaki Y， et al. Interleukin 27 inhibits atherosclerosis via immunoregulation of macrophages in mice[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2013，305（3）：H420-H429.
[7]Jin W， Zhao Y， Yan W， et al. Elevated circulating interleukin-27 in patients with coronary artery disease is associated with dendritic cells， oxidized low-density lipoprotein， and severity of coronary artery stenosis[J]. Mediators Inflamm， 2012， 2012：506283.
[8]Guzzo C， Ayer A， Basta S， et al. IL-27 enhances LPS-induced proinflammatory cytokine production via upregulation of TLR4 expression and signaling in human monocytes[J]. J Immunol，2012，188（2）：864-873.
[9]Timmers L， Sluijter JP， van Keulen JK， et al. Toll-like receptor 4 mediates maladaptive left ventricular remodeling and impairs cardiac function after myocardial infarction[J]. Circ Res，2008，102（2）：257-264.
[10]Horckmans M， Ring L， Duchene J， et al. Neutrophils orchestrate post-myocardial infarction healing by polarizing macrophages towards a reparative phenotype[J]. Eur Heart J，2017，38（3）：187-197.
（收稿日期：2019-1-3）