【摘 要】
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丙酮酸脱氢酶复合物(pyruvate dehydrogenase complex,PDC)是位于线粒体内的多酶复合物,催化丙酮酸不可逆地氧化脱羧转为乙酰辅酶A,二氢硫辛酰转乙酰基酶(dihydrolipoyl acet
【机 构】
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南开大学药学院药理系,天津300350;天津中医药大学中西医结合学院生理教研室,天津301617
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丙酮酸脱氢酶复合物(pyruvate dehydrogenase complex,PDC)是位于线粒体内的多酶复合物,催化丙酮酸不可逆地氧化脱羧转为乙酰辅酶A,二氢硫辛酰转乙酰基酶(dihydrolipoyl acetyltransferase,DLAT)是PDC的1个亚基.PDC在细胞线粒体呼吸中发挥关键作用.但是DLAT在核酸合成中的作用仍不清楚.在本研究中,首先利用GEO数据库、Oncomine数据库和人类蛋白质图谱数据库分析发现,DLAT在肺癌组织中的表达明显高于癌旁组织(P=0.0002),并且高表达DLAT的病人有较短的生存期(HR=1.47,logrank P=4e-09).因此推测,DLAT在肿瘤生长中发挥关键作用.进而本文构建了敲低DLAT的肺癌细胞系,并用免疫印迹结果验证了DLAT敲低效果.进一步的研究发现,敲低DLAT将降低戊糖磷酸途径第3个酶磷酸葡糖酸脱氢酶(6-phosphogluconate dehydrogenase,6PGD)的乙酰化水平,进而降低6PGD酶活性,从而导致核酸合成受阻(P＜0.01),最终抑制肺癌细胞增殖(P＜0.01).机制研究发现,DLAT通过乙酰化6PGD而使其酶活性增强,进而提高核酸合成,从而达到促进肺癌细胞增殖的作用.综上所述,本研究为DLAT作为潜在的靶点,为药物开发和临床肺癌的治疗提供了新的思路.
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