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摘 要 目的：掌握我院抗菌药物使用中存在的问题，为合理用药干预提供参考。方法：综合我院2006年7～12月间住院病人抗菌药物合理用药检查结果，结合相同时间段的抗菌药物使用频度进行系统分析。结果：在被检查出110份不合理用药病例中，剂量不合理、疗程长、用药档次高等三个方面的问题比较严重。结论：我院的抗菌药物的选择和治疗方案存在许多问题，需要进一步规范。
關键词 抗菌药 合理应用 使用频度
资料与方法
2006年7～12月间我院临床药学合理用药查房记录中不合理用药资料110份，住院药房电脑储存数据。
方法：按照《抗菌药物合理用药检查原则》的不合理用药因素分项列表，统计各种不合理因素，按住院药房电脑提供的2006年7～12月间的各种抗菌药物的消耗数量，以WHO推荐的限定日剂量（DDD）和药物利用指数（DUI）作为药物利用情况的分析判断指标。DDD参照药物使用说明书、《中国药典·临床用药须知》及临床实际情况而定。将统计时间段内的不同药品消耗剂量（根据同一品种的不同规格、剂型、厂家折算计算其总剂量，除以相对应的DDD，即得该药的DDDs用药频度）并进行排序，进行不合理用药评价。
结 果
不合理用药情况：按《抗菌药物合理用药检查原则》的不合理用药因素分析，可见我院住院病例不合理用药突出表现在给药剂量及间隔时间不合理（占61.8%）,用药档次高（占19.1%），疗程时间不明确（占10.0%）等三个方面。
各种抗菌药物的DDDs及住院用药排序：头孢米诺及头孢哌酮舒巴坦纳DDDs明显高于其他抗菌药物，同时DUI分别为1.65和1.80，基本与不合理用药检查中的普遍高档次、大剂量用药相吻合。头孢克圬片DUI达3.0，估计与口服药的出院带药有关。
讨 论
用药剂量与间隔时间的不合理：调查结果中发现头孢米诺和头孢哌酮舒巴坦纳普遍存在用药剂量偏大的问题。头孢米诺为半合成头孢类，活性与三代头孢相似，特点是对β-内酰胺酶稳定，能抑制细菌胞壁中肽聚糖成生G-菌所特有的脂蛋白，并能与G-菌特有的外膜脂蛋白的二氨基庚二酸结合，在短时间内显示很强的双重杀菌作用，对G-菌的杀菌作用较其他同类药物强。根据药品说明书及《新编药物损害》中提供的治疗方案为每次1g，每日2次静注或静脉滴注，败血症等严重感染时，成人1日可用到6g，分3～4次给予。合理用药检查中发现，呼吸内科及腹部外科使用头孢米诺频度最高，常规剂量用到每次2g，每日2次静滴。检查中发现结肠癌术前预防用药，头孢米诺3.0g静滴；青光眼术后预防感染用每次2g，每日2次静滴。临床认为是保证用药效果而采用的冲击疗法。
在用药方案的制订上，应考虑到其药动学（PK）和药效学（PD）特点，随着研究的不断深入，根据PK、PD特性，将抗菌药物分为两类，即时间依赖性和浓度依赖性两类。如β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类、单球β-内酰胺类、碳青霉烯）、林可类、大环内酯类、糖肽类等，属于时间依赖性药物。其杀菌作用主要取决于血药浓度高于最低抑菌浓度MIC的时间，用T＞MIC表示。动物实验表明：头孢菌素的T＞MIC占两次给药间隔时间的百分比分别为35%～40%和60%～70%才显现其抑菌和最大的杀菌活性。曾经认为β-内酰胺类多采用1日大剂量冲击疗法。目前观点认为要增加其疗效，持续延长给药，或日剂量分次给药，缩短给药间隔才是更有效的治疗方案。
临床调查中也发现，对一些浓度依赖性药物（由于考虑其不良反应）却仍然采取日剂量分次给药的方式，氨基糖苷类是浓度依赖性的代表药物，其杀菌作用随药物浓度的增加而增强，提高峰浓度（Cmax）与MIC的比值能最大限度地根除细菌。有报道Cmax/MTC＞8的患者91%达到临床治愈，而Cmax/MTC≤4的患者，只有12.5%达到临床治愈。多数氨基糖苷类药应改为日剂量单次给药，依据是：除了获得大的Cmax/MTC外，氨基糖苷具有确切的抗生素后效应（PAE）。日剂量单次给药，提高峰浓度，又显著降低谷浓度，减少体内的蓄积。大量的动物试验和临床研究表明，这种给药方案可提高疗效，且减轻耳、肾毒性。另外，传统的给药方案第2次间隔8～12小时给药，正值细菌耐药性增加，而间隔时间延长后，细菌敏感性已大部分恢复，给药可获得较好的疗效。氟喹诺酮也属于浓度依赖性抗菌药，日剂量单次给药可提高疗效，但神经毒性的浓度依赖更加显著，因此不建议单次给药。是否选择延长用药间隔的高剂量治疗方案，还要依据具体情况而定。
盲目提高用药档次：我院使用抗菌药物中的一个突出问题是，用药档次高。DDDs最高的是头孢类衍生物头孢米诺，其DDDs为12723；而排名第2的是头孢哌酮舒巴坦纳，其DDDs为9849；而青霉素G的DDDs仅为251；庆大霉素DDDs为1143；红霉素DDDs为799。6个月中，二代头孢类头孢呋辛钠的DDDs为1200，而一代头孢已从临床上销声匿迹。进一步统计出一线用药仅占27%，二线用药为60%，三线用药为7%，在手术预防用药和临床用药中都有体现。治疗药物选择高档次抗菌药，缺乏用药的依据，以β-酰胺类为例，多选择新的价格较高的药物或三代头孢及其酶抑制剂的复方制剂作为首选。
抗菌药物选择应根据感染部分严重程度、致病菌种类以及细菌耐药情况、患者病理生理特点、药物价格的因素综合考虑，参照“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”，一般对轻度与局部感染患者应首选用非限制使用抗菌药物进行治疗；严重感染、免疫功能低下患者合并感染，或病原菌只对限制使用抗菌药物敏感时，可选用限制使用抗菌药物治疗。在治疗药物的选择上，应首选针对病原菌的敏感药物，对于G+而言，一代头孢的作用优于二代及三代头孢，三代头孢对G-作用较强，研究证实第三代头孢菌素的限制使用可以减少超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的产生。对重症感染可以首选抗菌力强和抗菌谱广的二线药物，治疗一段时间（24～27小时）后，可根据病原学培养和细菌敏感试验结果，改用针对性强的窄谱抗菌药物。此降阶梯使用可以抓住治疗时机，保证治疗效果，又可避免使用高效广谱抗生素快速产生的菌群失调和引发耐性药等不良后果。
用药时间控制不合理：关于合理用药的疗程，一般宜用到体温正常，症状消退后72～96小时。感染用药，应根据术后体温、引流的情况和性质决定是否用药和术后停药时间，一般手术后3天停药。如治疗特别困难且后果严重，可将预防用药的时间延长到5天。长期用药可引发毒性和耐药的产生，甚至可以引发二重感染，使治疗复杂化。如果疗程较长或治疗效果不理想，可以采取联合用药或交替用药的方式。
联合用药可通过其协同作用达到控制严重感染的目的，可避免增加剂量或延长治疗时间或提高用药档次带来的毒性反应、二重感染或产生耐药的弊端。繁殖杀菌剂如β-内酰胺和禁止期杀菌剂如氨基糖苷类合用，可获得协同杀菌效果，但不宜将两种药在同一瓶中静滴，不主张两种β-内酰胺的联合应用，以防止一种诱导的β-内酰胺酶破坏另一种β-内酰胺药物或者发生竞争性拮抗。β-内酰胺类与大环内酯类合用，过去认为有拮抗作用，但目前认为可以联用，可增加抗菌覆盖面，尤其是怀疑合并感染时，另外也提高了对支原体的抗菌活性。我的观点认为：多数G-杆菌可以形成“生物膜”，使用大剂量大环内酯可抑制生物膜的形成，使抗菌药物在组织中充分发挥杀菌作用，联合用药最好是先用繁殖期杀菌剂β-内酰胺类，后用快速抑菌剂大环内酯类。
支原体肺炎疗程要求较长：3～4周。阿奇霉素是治疗支原体肺炎最有效的药物，因此多采用阿奇霉素用药3天，停药4天的间歇疗法。但是停药可能出现不同程度的症状反复或加重。临床试验表明，在间歇期应用克林霉素交替治疗使疗程巩固，且缩短病程，取得满意的治疗效果。
關键词 抗菌药 合理应用 使用频度
资料与方法
2006年7～12月间我院临床药学合理用药查房记录中不合理用药资料110份，住院药房电脑储存数据。
方法：按照《抗菌药物合理用药检查原则》的不合理用药因素分项列表，统计各种不合理因素，按住院药房电脑提供的2006年7～12月间的各种抗菌药物的消耗数量，以WHO推荐的限定日剂量（DDD）和药物利用指数（DUI）作为药物利用情况的分析判断指标。DDD参照药物使用说明书、《中国药典·临床用药须知》及临床实际情况而定。将统计时间段内的不同药品消耗剂量（根据同一品种的不同规格、剂型、厂家折算计算其总剂量，除以相对应的DDD，即得该药的DDDs用药频度）并进行排序，进行不合理用药评价。
结 果
不合理用药情况：按《抗菌药物合理用药检查原则》的不合理用药因素分析，可见我院住院病例不合理用药突出表现在给药剂量及间隔时间不合理（占61.8%）,用药档次高（占19.1%），疗程时间不明确（占10.0%）等三个方面。
各种抗菌药物的DDDs及住院用药排序：头孢米诺及头孢哌酮舒巴坦纳DDDs明显高于其他抗菌药物，同时DUI分别为1.65和1.80，基本与不合理用药检查中的普遍高档次、大剂量用药相吻合。头孢克圬片DUI达3.0，估计与口服药的出院带药有关。
讨 论
用药剂量与间隔时间的不合理：调查结果中发现头孢米诺和头孢哌酮舒巴坦纳普遍存在用药剂量偏大的问题。头孢米诺为半合成头孢类，活性与三代头孢相似，特点是对β-内酰胺酶稳定，能抑制细菌胞壁中肽聚糖成生G-菌所特有的脂蛋白，并能与G-菌特有的外膜脂蛋白的二氨基庚二酸结合，在短时间内显示很强的双重杀菌作用，对G-菌的杀菌作用较其他同类药物强。根据药品说明书及《新编药物损害》中提供的治疗方案为每次1g，每日2次静注或静脉滴注，败血症等严重感染时，成人1日可用到6g，分3～4次给予。合理用药检查中发现，呼吸内科及腹部外科使用头孢米诺频度最高，常规剂量用到每次2g，每日2次静滴。检查中发现结肠癌术前预防用药，头孢米诺3.0g静滴；青光眼术后预防感染用每次2g，每日2次静滴。临床认为是保证用药效果而采用的冲击疗法。
在用药方案的制订上，应考虑到其药动学（PK）和药效学（PD）特点，随着研究的不断深入，根据PK、PD特性，将抗菌药物分为两类，即时间依赖性和浓度依赖性两类。如β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类、单球β-内酰胺类、碳青霉烯）、林可类、大环内酯类、糖肽类等，属于时间依赖性药物。其杀菌作用主要取决于血药浓度高于最低抑菌浓度MIC的时间，用T＞MIC表示。动物实验表明：头孢菌素的T＞MIC占两次给药间隔时间的百分比分别为35%～40%和60%～70%才显现其抑菌和最大的杀菌活性。曾经认为β-内酰胺类多采用1日大剂量冲击疗法。目前观点认为要增加其疗效，持续延长给药，或日剂量分次给药，缩短给药间隔才是更有效的治疗方案。
临床调查中也发现，对一些浓度依赖性药物（由于考虑其不良反应）却仍然采取日剂量分次给药的方式，氨基糖苷类是浓度依赖性的代表药物，其杀菌作用随药物浓度的增加而增强，提高峰浓度（Cmax）与MIC的比值能最大限度地根除细菌。有报道Cmax/MTC＞8的患者91%达到临床治愈，而Cmax/MTC≤4的患者，只有12.5%达到临床治愈。多数氨基糖苷类药应改为日剂量单次给药，依据是：除了获得大的Cmax/MTC外，氨基糖苷具有确切的抗生素后效应（PAE）。日剂量单次给药，提高峰浓度，又显著降低谷浓度，减少体内的蓄积。大量的动物试验和临床研究表明，这种给药方案可提高疗效，且减轻耳、肾毒性。另外，传统的给药方案第2次间隔8～12小时给药，正值细菌耐药性增加，而间隔时间延长后，细菌敏感性已大部分恢复，给药可获得较好的疗效。氟喹诺酮也属于浓度依赖性抗菌药，日剂量单次给药可提高疗效，但神经毒性的浓度依赖更加显著，因此不建议单次给药。是否选择延长用药间隔的高剂量治疗方案，还要依据具体情况而定。
盲目提高用药档次：我院使用抗菌药物中的一个突出问题是，用药档次高。DDDs最高的是头孢类衍生物头孢米诺，其DDDs为12723；而排名第2的是头孢哌酮舒巴坦纳，其DDDs为9849；而青霉素G的DDDs仅为251；庆大霉素DDDs为1143；红霉素DDDs为799。6个月中，二代头孢类头孢呋辛钠的DDDs为1200，而一代头孢已从临床上销声匿迹。进一步统计出一线用药仅占27%，二线用药为60%，三线用药为7%，在手术预防用药和临床用药中都有体现。治疗药物选择高档次抗菌药，缺乏用药的依据，以β-酰胺类为例，多选择新的价格较高的药物或三代头孢及其酶抑制剂的复方制剂作为首选。
抗菌药物选择应根据感染部分严重程度、致病菌种类以及细菌耐药情况、患者病理生理特点、药物价格的因素综合考虑，参照“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”，一般对轻度与局部感染患者应首选用非限制使用抗菌药物进行治疗；严重感染、免疫功能低下患者合并感染，或病原菌只对限制使用抗菌药物敏感时，可选用限制使用抗菌药物治疗。在治疗药物的选择上，应首选针对病原菌的敏感药物，对于G+而言，一代头孢的作用优于二代及三代头孢，三代头孢对G-作用较强，研究证实第三代头孢菌素的限制使用可以减少超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的产生。对重症感染可以首选抗菌力强和抗菌谱广的二线药物，治疗一段时间（24～27小时）后，可根据病原学培养和细菌敏感试验结果，改用针对性强的窄谱抗菌药物。此降阶梯使用可以抓住治疗时机，保证治疗效果，又可避免使用高效广谱抗生素快速产生的菌群失调和引发耐性药等不良后果。
用药时间控制不合理：关于合理用药的疗程，一般宜用到体温正常，症状消退后72～96小时。感染用药，应根据术后体温、引流的情况和性质决定是否用药和术后停药时间，一般手术后3天停药。如治疗特别困难且后果严重，可将预防用药的时间延长到5天。长期用药可引发毒性和耐药的产生，甚至可以引发二重感染，使治疗复杂化。如果疗程较长或治疗效果不理想，可以采取联合用药或交替用药的方式。
联合用药可通过其协同作用达到控制严重感染的目的，可避免增加剂量或延长治疗时间或提高用药档次带来的毒性反应、二重感染或产生耐药的弊端。繁殖杀菌剂如β-内酰胺和禁止期杀菌剂如氨基糖苷类合用，可获得协同杀菌效果，但不宜将两种药在同一瓶中静滴，不主张两种β-内酰胺的联合应用，以防止一种诱导的β-内酰胺酶破坏另一种β-内酰胺药物或者发生竞争性拮抗。β-内酰胺类与大环内酯类合用，过去认为有拮抗作用，但目前认为可以联用，可增加抗菌覆盖面，尤其是怀疑合并感染时，另外也提高了对支原体的抗菌活性。我的观点认为：多数G-杆菌可以形成“生物膜”，使用大剂量大环内酯可抑制生物膜的形成，使抗菌药物在组织中充分发挥杀菌作用，联合用药最好是先用繁殖期杀菌剂β-内酰胺类，后用快速抑菌剂大环内酯类。
支原体肺炎疗程要求较长：3～4周。阿奇霉素是治疗支原体肺炎最有效的药物，因此多采用阿奇霉素用药3天，停药4天的间歇疗法。但是停药可能出现不同程度的症状反复或加重。临床试验表明，在间歇期应用克林霉素交替治疗使疗程巩固，且缩短病程，取得满意的治疗效果。