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【摘要】 目的 探讨原发性中枢神经系统淋巴瘤的早期诊断方法及综合治疗疗效观察。方法 对经病理及免疫组化证实的9例原发性中枢神经系统淋巴瘤患者均行放化疗治疗。结果 经综合治疗后CR 5例,PR 2例,NC 1例,PD 1例。9例均得到有效随访,1例生存5个月后死亡;1例18个月后肿瘤复发。本组9例存活时间最短5个月,最长5年3个月,平均生存时间38个月。3年总存活率为78%,5年生存率44%。结论 对病理诊断明确的PCNSL患者,进行以放疗为主、辅以全身静脉化疗的综合治疗,可以明显改善临床症状、延长生存期,提高生活质量。
【关键词】中枢神经系统淋巴瘤;放疗;化疗
Clinical analysis of 9 patients with primary central nervous system lymphoma
LI Bo,ZHAO Yong-Li,ZHANG Jing-hui,et al.Department of radiotherapy,the Central Hospital of Jiaozhou,Qingdao 266300,China
【Abstract】 Objective To investigate the early diagnosis and comprehensive observation on therapeutic effect of primary central nervous system lymphoma.Methods All the 9 patients with primary central nervous system lymphoma diagnosed by pathology and immunohistochemistry were received radiotherapy and chemotherapy.Results The Completed release was found in 5 patients,partial response in 2 patients,stable disease in 1 patient and progressive disease in 1 patient.All the 9 patients in the group were followed up sufficiently.One patient died after five months,and tumor recurrence in one patient after eighteen months.The shortest survival time of the 9 patients in the group was five months,the longest was five years and three months,and the average survival time was 38 months.3-year survival rate was 78%,and 5-year survival rate was 44%.Conclusion The treatment of radiotherapy with assisted chemotherapy for patients with primary central nervous system lymphoma diagnosed by pathology could improve clinical symptoms,prolong survival time and improve life quality.
【Key words】Primary central nervous system lymphoma; Radiotherapy; Chemotherapy
原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphomas,PCNSL)是一类罕见的中枢神经系统肿瘤,占恶性淋巴瘤的1%~2%,中枢神经系统恶性肿瘤的5%[1]。近年来,其发病率不仅在获得性免疫系统缺陷综合征等免疫缺陷的患者中逐步增加,而且在免疫功能正常的人群中也明显增加。PCNSL大多是B细胞来源,进展很快,临床极易造成误诊。本研究通过回顾性分析我院2000~2005年收治的9例PCNSL患者,探讨早期诊断经验及综合治疗PCNSL的疗效观察。
1 资料和方法
1.1 一般资料 本组9例中男6例,女3例,年龄45~63岁,平均年龄54岁。临床主要表现:颅内压增高引起的头痛、恶心、呕吐;病灶占位引起的颅神经损伤、偏瘫及精神症状如情感障碍、记忆力下降等。病程7 d~6个月,平均33 d。既往均无免疫性疾病病史,均未接受过免疫抑制药物及放射治疗,均无获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的临床表现。所有患者均经病理组织学及免疫组化检查证实为淋巴瘤(8例为B细胞型淋巴瘤,1例为T细胞型)。
1.2 影像学资料 所有病例均常规行头颅CT及MRI检查。病变为单病灶7例,多病灶2例,其中1例2个病灶另1例3个病灶;圆形或类圆形病灶4个,不规则形8个。单发位于额叶3例,顶叶2例,颞叶1例,左小脑1例;多病灶左额叶-胼胝体膝-1例,左基底节区-左丘脑-左中脑1例。 CT平扫示等密度或略高密度实性病灶,周围均有不同程度水肿区,增强后呈明显均匀强化。MRI表现:在T1WI上,低信号病灶4例,稍低信号2例,高信号3例,病灶周围水肿为低信号;T2WI病灶呈稍低信号5例,高信号2例,等信号2例,病灶周围水肿为高信号。
1.3 治疗方法 对影像学提示可疑的患者术前行激素治疗。7例单发病灶中5例肉眼全切除2例部分切除;2例多发病灶均行立体定向活检,无手术死亡。1例术后病理误诊为脑胶质瘤,术后放疗30 Gy后患者临床症状明显缓解,复查强化CT示肿瘤消失,经上级医院会诊病理后证实为脑淋巴瘤(见图1)。
图1
9例患者均为脊髓MRI(-),CSF(-),病理确诊后即行全脑直线加速器6MV-X放疗及激素治疗,放疗剂量50 Gy,放疗结束后开始第1周期化疗,化疗方案为大剂量MTX(≥1 g/m2)方案。
2 结果
2.1 治疗结果 经治疗后CR5例,PR2例,NC1例,PD1例。所有病例均得到随访,1例生存5个月后死亡;1例患者18个月后肿瘤复发。本组9例存活时间最短5个月,其中4例存活期超过5年、最长达5年3个月,平均生存时间38个月。3年总存活率为78%,5年生存率44%。
2.2 疗效标准 按国内外NHL疗效标准评价治疗结果。完全缓解(CR):可见肿瘤完全消失1个月;部分缓解(PR):病灶的最大直径及其最大垂直直径的乘积减少50%以上,其他病灶无增大持续超过1个月;稳定(NC):病灶两径乘积缩小不足50%,或增大不超过25%,持续超过1个月;进展(PD):病灶两乘积增大25%以上,或出现新病灶。
3 讨论
PCNSL可发生于任何年龄,高峰年龄为50~70岁,由于临床表现的非特异性,常导致诊断延误或误诊、漏诊。MRI是主要诊断方法和依据[1]。PCNSL的MRI表现复杂多样,病灶多位于中线两旁的深部脑实质及邻近蛛网膜下腔的脑表面[4,6]。病灶形态以团块状多见,边缘不规则,可见切迹、棘状突起及分叶,病灶边界多不清晰。囊变少见,钙化更少见。MRI平扫实性病灶T1WI呈等低信号,T2WI可以为低信号、高信号或者高低混杂信号,以低信号多见[4,7],见图2。初诊时侵及全身极少见,脊髓MRI只是在怀疑脊髓实质受侵时才选择。尽管MRI在确定PCNSL方面比CT敏感,但能够提供诊断性金标准的只能从脑实质(立体定位脑活检)、CSF(CSF细胞学)或眶部(房水肿瘤细胞学)获得[2]。
PCNSL的治疗原则为综合治疗,即开颅手术切除肿瘤或立体定向活检并放疗、化疗。PCNSL外科手术的主要目的是提供病理诊断,并不推荐手术治疗,因为PCNSL的肿块大多位于颅内深处,肿瘤细胞多已侵犯至MRI上所见对比增强肿块以外的范围,而且由于PCNSL的多灶性特征,手术切除非常困难。放疗是PCNSL的有效治疗手段,单纯放疗和手术相比,改善了生存率,近期有效率超过90%,中位生存期延长至12~18个月,虽然 PCNSL对放疗高度敏感,但单纯放疗的疗效并不理想,5 年生存率仅为3%~4%[1]。目前国际上对PCNSL放疗范围基本上没有什么大的争议,一般都采用经典的全脑照射(WBRT),也有学者提出对脑脊髓进行大的范围放疗,以减少较高的脑脊膜复发率和软脑膜浸润。Brada观察25例PCNSL单纯放疗病例,脑脊液(CSF)情况不明,其中12例采用全脑全脊髓照射,发现其生存率较单独做WBRT患者无改善,而且由于大范围的照射使患者骨髓功能抑制,减少患者对化疗的耐受能力,从而有增加复发的可能性,所以目前不推荐进行预防性全脑全脊髓放疗。对CSF阳性或脊髓受累的患者,是否应做鞘内或全身化疗之外加全脑全脊髓照射仍无明确结论[5]。据RTOG的研究显示PCNSL并无明显的剂量-效应关系,即使全颅照射40 Gy后对病灶再增加照射20 Gy,局部控制率也仅为39%,而79%的复发出现在60 Gy的照射野内,中位生存期仅为11个月。由于增加照射剂量并不能提高局部控制率反而会增加神经系统后遗症,所以近年来多采用常规分割,靶区剂量45~50 Gy的WBRT方案。本组病例均采用经典的全脑照射,对9例患者的照射剂量50 Gy。本组病例在剂量达30 Gy时复查头颅CT发现5例完全消失见图3。所以对于放疗的剂量我们认为并无明显的剂量-疗效关系。
越来越多的资料表明,化疗能够延长PCNSL患者的生存期。大剂量静脉用甲氨蝶呤(MTX)(≥1 g/m2)已成为所有现代治疗方案的基础。以高剂量MTX 为主的单药或联合化疗可取得较高的有效率,延长PCNSL患者生存期,多数患者毒性反应可以耐受,但缓解期较短,单独使用效果欠佳,需要与放射治疗联合应用。联合治疗的主要并发症是延迟的神经毒性,表现为记忆力损害、步态失调和失禁。放疗引起的脑白质病是WBRT 常见的不良反应,同时进行WBRT 和MTX 化疗增加了脑白质病的发生率,特别是在放疗后给MTX。所以,许多方案在MTX 化疗完成后再进行WBRT。本组9例病例,只有其中2例年龄大于60岁的分别在治疗结束后9个月和11个月出现神经毒性,与文献报道的放射引起的脑白质病症状发生的中位时间为9个月相符。鞘内注射药物、年龄大于60岁和有WBRT病史是晚期神经毒性的重要危险因素[1]。
我们认为本组病例取得较好的疗效与以下几方面的原因有关:①在放化疗的结合上我们采取先放疗后化疗,先放疗杀灭大部分肿瘤细胞,使少数存活的肿瘤细胞进入克隆性增殖,提高细胞周期特异性药物敏感性,提高化疗疗效;②术前及放疗中应用激素治疗可明显减轻脑水肿,缓解症状;③在化疗开始前30 min应用20%甘露醇,开放血脑屏障,提高药物在肿瘤中的药物浓度;④为避免出现晚期神经毒性,年龄大于60岁的患者,建议化疗结束后再放疗或是待出现颅内复发后再考虑放疗。
综上所述,PCNSL是一种少见的恶性程度高的颅内肿瘤,可以发生在中枢系统任何部位,影像学表现复杂多样,易误诊。 术前激素治疗有助于诊断及治疗PCNSL。病理诊断明确后进行以放疗为主的综合治疗,辅以全身静脉化疗,可以明显改善临床症状、延长生存期,提高生活质量。另外近年来兴起的生物免疫治疗对PCNSL的治疗也会产生积极的疗效,值得进一步研究。
图2 术前MRI所见:T1WI呈等低信号,T2WI为高信号及高低混杂信号
图3 1、术前强化CT 2、术后1周复查肿瘤有残留 3、全脑放疗累积DT:3000cGy后肿瘤完全消失 4、放疗结束3个月后复查所见肿瘤完全消失
参考文献
[1] 谷铣之,殷蔚伯,余子豪,等.肿瘤放射治疗学.中国协和医科大学出版社,2008:778-782;1132-1134.
[2] 董志伟,谷铣之.临床肿瘤学.人民卫生出版社,2002.
[3] Olson JE,Janney CA,Rao RD,et al.The continuing increase in the incidence of primary central nervous system non-Hodgkin lymphoma surveillance,epidemiology and end result sanalysis.Cancer,2002,95(7):1504-1510.
[4] 高培毅,林燕,孙波,等.原发性脑内恶性淋巴瘤的MRI研究.中华放射学杂志,1999,33:749.
[5] FERRERI AJ,RENI M,VILLA E.Therapeutic management of primary central nervous systemlymphoma:lessons from prospective trials.AnnOncol,2000,11(8):927-937.
[6] Braus DF,Schwechheimer K,Müller-Hermelink HK,et al.Primary cerebralm alignant non-Hodgkin’slymphomas:aretrospectiveclinical study,Neurol,1992,239(3):117-124.
[7] Koeller KK,Smirniotopoulos JG,Jones RV.Primary centralnervous-systemlymphoma:radiologic-pathologiccorrelation.Radiographics,1997,17(6):1497-526.
【关键词】中枢神经系统淋巴瘤;放疗;化疗
Clinical analysis of 9 patients with primary central nervous system lymphoma
LI Bo,ZHAO Yong-Li,ZHANG Jing-hui,et al.Department of radiotherapy,the Central Hospital of Jiaozhou,Qingdao 266300,China
【Abstract】 Objective To investigate the early diagnosis and comprehensive observation on therapeutic effect of primary central nervous system lymphoma.Methods All the 9 patients with primary central nervous system lymphoma diagnosed by pathology and immunohistochemistry were received radiotherapy and chemotherapy.Results The Completed release was found in 5 patients,partial response in 2 patients,stable disease in 1 patient and progressive disease in 1 patient.All the 9 patients in the group were followed up sufficiently.One patient died after five months,and tumor recurrence in one patient after eighteen months.The shortest survival time of the 9 patients in the group was five months,the longest was five years and three months,and the average survival time was 38 months.3-year survival rate was 78%,and 5-year survival rate was 44%.Conclusion The treatment of radiotherapy with assisted chemotherapy for patients with primary central nervous system lymphoma diagnosed by pathology could improve clinical symptoms,prolong survival time and improve life quality.
【Key words】Primary central nervous system lymphoma; Radiotherapy; Chemotherapy
原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphomas,PCNSL)是一类罕见的中枢神经系统肿瘤,占恶性淋巴瘤的1%~2%,中枢神经系统恶性肿瘤的5%[1]。近年来,其发病率不仅在获得性免疫系统缺陷综合征等免疫缺陷的患者中逐步增加,而且在免疫功能正常的人群中也明显增加。PCNSL大多是B细胞来源,进展很快,临床极易造成误诊。本研究通过回顾性分析我院2000~2005年收治的9例PCNSL患者,探讨早期诊断经验及综合治疗PCNSL的疗效观察。
1 资料和方法
1.1 一般资料 本组9例中男6例,女3例,年龄45~63岁,平均年龄54岁。临床主要表现:颅内压增高引起的头痛、恶心、呕吐;病灶占位引起的颅神经损伤、偏瘫及精神症状如情感障碍、记忆力下降等。病程7 d~6个月,平均33 d。既往均无免疫性疾病病史,均未接受过免疫抑制药物及放射治疗,均无获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的临床表现。所有患者均经病理组织学及免疫组化检查证实为淋巴瘤(8例为B细胞型淋巴瘤,1例为T细胞型)。
1.2 影像学资料 所有病例均常规行头颅CT及MRI检查。病变为单病灶7例,多病灶2例,其中1例2个病灶另1例3个病灶;圆形或类圆形病灶4个,不规则形8个。单发位于额叶3例,顶叶2例,颞叶1例,左小脑1例;多病灶左额叶-胼胝体膝-1例,左基底节区-左丘脑-左中脑1例。 CT平扫示等密度或略高密度实性病灶,周围均有不同程度水肿区,增强后呈明显均匀强化。MRI表现:在T1WI上,低信号病灶4例,稍低信号2例,高信号3例,病灶周围水肿为低信号;T2WI病灶呈稍低信号5例,高信号2例,等信号2例,病灶周围水肿为高信号。
1.3 治疗方法 对影像学提示可疑的患者术前行激素治疗。7例单发病灶中5例肉眼全切除2例部分切除;2例多发病灶均行立体定向活检,无手术死亡。1例术后病理误诊为脑胶质瘤,术后放疗30 Gy后患者临床症状明显缓解,复查强化CT示肿瘤消失,经上级医院会诊病理后证实为脑淋巴瘤(见图1)。
图1
9例患者均为脊髓MRI(-),CSF(-),病理确诊后即行全脑直线加速器6MV-X放疗及激素治疗,放疗剂量50 Gy,放疗结束后开始第1周期化疗,化疗方案为大剂量MTX(≥1 g/m2)方案。
2 结果
2.1 治疗结果 经治疗后CR5例,PR2例,NC1例,PD1例。所有病例均得到随访,1例生存5个月后死亡;1例患者18个月后肿瘤复发。本组9例存活时间最短5个月,其中4例存活期超过5年、最长达5年3个月,平均生存时间38个月。3年总存活率为78%,5年生存率44%。
2.2 疗效标准 按国内外NHL疗效标准评价治疗结果。完全缓解(CR):可见肿瘤完全消失1个月;部分缓解(PR):病灶的最大直径及其最大垂直直径的乘积减少50%以上,其他病灶无增大持续超过1个月;稳定(NC):病灶两径乘积缩小不足50%,或增大不超过25%,持续超过1个月;进展(PD):病灶两乘积增大25%以上,或出现新病灶。
3 讨论
PCNSL可发生于任何年龄,高峰年龄为50~70岁,由于临床表现的非特异性,常导致诊断延误或误诊、漏诊。MRI是主要诊断方法和依据[1]。PCNSL的MRI表现复杂多样,病灶多位于中线两旁的深部脑实质及邻近蛛网膜下腔的脑表面[4,6]。病灶形态以团块状多见,边缘不规则,可见切迹、棘状突起及分叶,病灶边界多不清晰。囊变少见,钙化更少见。MRI平扫实性病灶T1WI呈等低信号,T2WI可以为低信号、高信号或者高低混杂信号,以低信号多见[4,7],见图2。初诊时侵及全身极少见,脊髓MRI只是在怀疑脊髓实质受侵时才选择。尽管MRI在确定PCNSL方面比CT敏感,但能够提供诊断性金标准的只能从脑实质(立体定位脑活检)、CSF(CSF细胞学)或眶部(房水肿瘤细胞学)获得[2]。
PCNSL的治疗原则为综合治疗,即开颅手术切除肿瘤或立体定向活检并放疗、化疗。PCNSL外科手术的主要目的是提供病理诊断,并不推荐手术治疗,因为PCNSL的肿块大多位于颅内深处,肿瘤细胞多已侵犯至MRI上所见对比增强肿块以外的范围,而且由于PCNSL的多灶性特征,手术切除非常困难。放疗是PCNSL的有效治疗手段,单纯放疗和手术相比,改善了生存率,近期有效率超过90%,中位生存期延长至12~18个月,虽然 PCNSL对放疗高度敏感,但单纯放疗的疗效并不理想,5 年生存率仅为3%~4%[1]。目前国际上对PCNSL放疗范围基本上没有什么大的争议,一般都采用经典的全脑照射(WBRT),也有学者提出对脑脊髓进行大的范围放疗,以减少较高的脑脊膜复发率和软脑膜浸润。Brada观察25例PCNSL单纯放疗病例,脑脊液(CSF)情况不明,其中12例采用全脑全脊髓照射,发现其生存率较单独做WBRT患者无改善,而且由于大范围的照射使患者骨髓功能抑制,减少患者对化疗的耐受能力,从而有增加复发的可能性,所以目前不推荐进行预防性全脑全脊髓放疗。对CSF阳性或脊髓受累的患者,是否应做鞘内或全身化疗之外加全脑全脊髓照射仍无明确结论[5]。据RTOG的研究显示PCNSL并无明显的剂量-效应关系,即使全颅照射40 Gy后对病灶再增加照射20 Gy,局部控制率也仅为39%,而79%的复发出现在60 Gy的照射野内,中位生存期仅为11个月。由于增加照射剂量并不能提高局部控制率反而会增加神经系统后遗症,所以近年来多采用常规分割,靶区剂量45~50 Gy的WBRT方案。本组病例均采用经典的全脑照射,对9例患者的照射剂量50 Gy。本组病例在剂量达30 Gy时复查头颅CT发现5例完全消失见图3。所以对于放疗的剂量我们认为并无明显的剂量-疗效关系。
越来越多的资料表明,化疗能够延长PCNSL患者的生存期。大剂量静脉用甲氨蝶呤(MTX)(≥1 g/m2)已成为所有现代治疗方案的基础。以高剂量MTX 为主的单药或联合化疗可取得较高的有效率,延长PCNSL患者生存期,多数患者毒性反应可以耐受,但缓解期较短,单独使用效果欠佳,需要与放射治疗联合应用。联合治疗的主要并发症是延迟的神经毒性,表现为记忆力损害、步态失调和失禁。放疗引起的脑白质病是WBRT 常见的不良反应,同时进行WBRT 和MTX 化疗增加了脑白质病的发生率,特别是在放疗后给MTX。所以,许多方案在MTX 化疗完成后再进行WBRT。本组9例病例,只有其中2例年龄大于60岁的分别在治疗结束后9个月和11个月出现神经毒性,与文献报道的放射引起的脑白质病症状发生的中位时间为9个月相符。鞘内注射药物、年龄大于60岁和有WBRT病史是晚期神经毒性的重要危险因素[1]。
我们认为本组病例取得较好的疗效与以下几方面的原因有关:①在放化疗的结合上我们采取先放疗后化疗,先放疗杀灭大部分肿瘤细胞,使少数存活的肿瘤细胞进入克隆性增殖,提高细胞周期特异性药物敏感性,提高化疗疗效;②术前及放疗中应用激素治疗可明显减轻脑水肿,缓解症状;③在化疗开始前30 min应用20%甘露醇,开放血脑屏障,提高药物在肿瘤中的药物浓度;④为避免出现晚期神经毒性,年龄大于60岁的患者,建议化疗结束后再放疗或是待出现颅内复发后再考虑放疗。
综上所述,PCNSL是一种少见的恶性程度高的颅内肿瘤,可以发生在中枢系统任何部位,影像学表现复杂多样,易误诊。 术前激素治疗有助于诊断及治疗PCNSL。病理诊断明确后进行以放疗为主的综合治疗,辅以全身静脉化疗,可以明显改善临床症状、延长生存期,提高生活质量。另外近年来兴起的生物免疫治疗对PCNSL的治疗也会产生积极的疗效,值得进一步研究。
图2 术前MRI所见:T1WI呈等低信号,T2WI为高信号及高低混杂信号
图3 1、术前强化CT 2、术后1周复查肿瘤有残留 3、全脑放疗累积DT:3000cGy后肿瘤完全消失 4、放疗结束3个月后复查所见肿瘤完全消失
参考文献
[1] 谷铣之,殷蔚伯,余子豪,等.肿瘤放射治疗学.中国协和医科大学出版社,2008:778-782;1132-1134.
[2] 董志伟,谷铣之.临床肿瘤学.人民卫生出版社,2002.
[3] Olson JE,Janney CA,Rao RD,et al.The continuing increase in the incidence of primary central nervous system non-Hodgkin lymphoma surveillance,epidemiology and end result sanalysis.Cancer,2002,95(7):1504-1510.
[4] 高培毅,林燕,孙波,等.原发性脑内恶性淋巴瘤的MRI研究.中华放射学杂志,1999,33:749.
[5] FERRERI AJ,RENI M,VILLA E.Therapeutic management of primary central nervous systemlymphoma:lessons from prospective trials.AnnOncol,2000,11(8):927-937.
[6] Braus DF,Schwechheimer K,Müller-Hermelink HK,et al.Primary cerebralm alignant non-Hodgkin’slymphomas:aretrospectiveclinical study,Neurol,1992,239(3):117-124.
[7] Koeller KK,Smirniotopoulos JG,Jones RV.Primary centralnervous-systemlymphoma:radiologic-pathologiccorrelation.Radiographics,1997,17(6):1497-526.