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【摘要】 目的：探讨吸入噻托溴铵对稳定期慢性阻塞性肺病（COPD）患者呼吸功能的影响。方法：选取本院呼吸与危重二科就诊的稳定期慢性阻塞性肺疾病患者68例，随机分成吸入噻托溴铵药物组和不吸入对照组，在治疗前、治疗后6周，分别测定并比较治疗前后两组的肺功能（FEV1、FEVl/FVC、FEVl%预计值）和血清炎性介质（IL-8、TNF-α）的浓度。结果：（1）两组治疗前FEV1、FEVl/FVC、FEVl%预计值、IL-8、TNF-α比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。（2）治疗第6周末时，两组FEVl、FEVl/FVC、FEVl%预计值均高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01或P<0.05），炎性介质IL-8、TNF-α均低于治疗前（P<0.01），且治疗组比对照组改善更加明显（P<0.01）。结论：吸入噻托溴铵可明显改善慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能，降低IL-8、TNF-α水平，减轻气道炎症，延缓肺功能恶化。
【关键词】 慢性阻塞性肺疾病； 噻托溴铵； 呼吸功能； 炎症细胞因子； IL-8； TNF-α
慢性阻塞性肺疾病（C0PD）特征是以气道慢性炎症，气流受限不完全可逆，伴有气道高反应的疾病。未正规治疗，病情加重后其致残率和死亡率均很高。治疗COPD常用的支气管舒张剂有三种：茶碱类、β2受体激动剂及胆碱能受体拮抗。GOLD标准[1]和COPD诊疗指南[2]均强调COPD是可以防治的疾病，并推荐吸入支气管舒张剂是COPD的一线维持治疗。在临床广泛应用胆碱能受体拮抗剂噻托溴铵，COPD患者呼吸困难症状减轻、生活质量改善、运动耐量增加。本文通过观察吸入抗胆碱药物-噻托溴铵对COPD患者肺功能指标及气道炎症细胞的影响，并探讨两者相关性，为抗胆碱能药物治疗COPD的作用机制提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2011年10月-2014年5月在本院呼吸科治疗后处于稳定的COPD患者68例。排除疾病包括：变应性鼻炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核、肺间质纤维化、弥漫性泛细支气管炎、肿瘤、心功能不全、1月内发生呼吸系统感染、青光眼、重度前列腺增生、对抗胆碱药物过敏、全身应用糖皮质激素、曾有肺切除术病史及伴有除COPD以外的其他明显的疾病。入选患者肺功能符合吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%、FEV1%预计值<80%。患者均签署了知情同意书。随机分为药物组和对照组，每组34例，年龄58～75岁。药物组年龄（54.1±4.5）岁，身高（163.1±6.8）cm，体重（57.6±5.9）kg；对照组年龄（63.8±3.7）岁，身高（169.2±5.2） cm、体重（60.6±4.3）kg，两组一般资料比较差异均无统计学意义。
1.2 方法 （1）对照组：常规治疗：口服茶碱、吸入糖皮质激素、必要时吸入短效β激动剂缓解急性发作。（2）药物组：在常规治疗的基础上加用规律吸入噻托溴铵18 μg（正大天晴公司，18 μg/粒），1次/d。治疗期间，按病情需要常规应用祛痰药，允许患者按需应用沙丁胺醇喷入剂（100 μg/喷）以缓解COPD急性症状。治疗期间禁止应用其他吸入型抗胆碱能药物。
1.3 肺功能检测 分别检测治疗前、治疗后第6周第1秒钟用力呼气量（FEV1），第1秒钟用力呼气量占用力呼气量的百分比（FEV1/FVC%），1秒钟用力呼气量占预计值的百分比（FEV1%预计值）。应用德国JAEGER肺功能仪测定上述指标。
1.4 血清炎症介质 抽空腹静脉血约10 mL，分别测定患者治疗前、治疗后6周血清肿瘤坏死因子TNF-α、白介素（IL）-8的浓度。试剂盒购自北京普尔伟业生物科技有限公司，采用酶联免疫吸附法，严格按照试剂盒说明书进行。
1.5 统计学处理 采用SPSS 16.0软件进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，治疗前后比较及组间比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前、后两组肺功能的比较 两组治疗前肺功能FEV1、FEV1/FVC%、FEV1%预计值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组肺功能FEV1、FEV1/FVC、FEV1%预计值均明显高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01）。与对照组比较，治疗组治疗后FEV1、FEV1/FVC、FEV1%预计值明显增高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 两组治疗前后血清炎症介质的比较 两组治疗后炎性介质IL-8、TNF-α均低于治疗前（P<0.01），且治疗组比对照组改善更加明显（P<0.01）。见表2。
2.3 不良反应 在治疗过程中，对照组有3例因病情加重中途退出本实验。药物组出现咽部不适1例，排尿不畅1例，所有不良反应症状均较轻微，可自行缓解。
3 讨论
本研究显示，两组患者治疗6周后两组的肺功能通气较前明显改善，炎症因子（IL-8、TNF-α）有所下降，提示说明常规治疗及规律吸入噻托溴铵均可以改善肺功能，降低炎症因子，但是噻托溴铵组改善肺功能、减少炎症因子较明显，且没有患者急性加重中途退出实验。说明噻托溴铵能够明显改善肺功能，减少气道炎症，提高患者生活质量，并推测两者的相关性。
COPD是气道、肺实质、肺血管受损的慢性疾病，导致肺功能不可逆受损，其发病机制尚不完全清楚，但人们普遍认为慢性炎症，免疫失衡，贯穿其疾病的发生与发展，最终导致肺的弹性回缩下降，气道结构重塑，气道受限不可逆。COPD患者M胆碱受体激活，气道狭窄、炎症（包括气道黏膜水肿）及黏液栓子导致气流受限，过度充气，残气量增加，FEV1占预计值百分比和FVC出现下降[3]。噻托溴铵是一种长效吸入性M胆碱能受体阻断剂，其受体有3种亚型（M1、M2、M3），噻托溴铵与Ml、M3受体亲和力强，解离缓慢，显示出其独特的动力学选择。因此每天1次用药即可达到较好的扩张支气管，降低支气管张力，舒张支气管，减少肺过度充气。同时噻托溴铵减少腺体增生及分泌，促进黏液细胞清除，从而降低迷走神经张力，减轻气道阻塞，起到扩张支气管的作用。所以，规律吸入噻托溴铵干粉制剂治疗COPD，降低胆碱能神经张力，较好地改善患者的肺功能，纠正低氧血症及二氧化碳潴留。Casaburi等[4]研究结果显示，以安慰剂作对照，每天1次单剂量用噻托溴铵，治疗l周后噻托溴铵组FEV1谷值上升。本文经治疗后两组患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%预计值均高于治疗前，差异有统计学意义，表明两组药物对肺功能均有一定改善，其中药物组对肺功能的改善更明显。 本研究显示规律吸入噻托溴铵后患者TNF-α、IL-8均较治疗前明显下降，且浓度趋化性降低，说明噻托溴铵可以阻断M胆碱受体所诱导的炎症反应，抑制肺泡巨噬细胞释放炎症介质的聚集，减轻气道炎症反应，起到长效扩张支气管，改善肺功能。TNF-α作为强有力的诱导剂，激活炎症细胞因子，使机体中IL-8合成和释放增加，加速诱导的炎症反应，导致肺功能的下降[5]。有研究显示规律应用噻托溴铵提高COPD患者的生活质量，且推迟急性加重时间[6]。因此，测定COPD患者血清炎症因子浓度是反映COPD病情、间接反映病情严重程度，判断预后的主要指标。
本文证实：COPD患者吸入噻托溴铵后通过不同机制、不同环节发挥作用，安全有效改善FEV1、FEV1/FVC、FEV1%预计值，减轻气道炎症反应，值得临床推广，尚待更多设计合理的临床试验加以明确。
参考文献
[1] Rabe K F，Hurd S，Anzueto A，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease：GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care Med，2007，176（45）：532-555.
[2]柳涛，蔡百蔷.COPD诊断、处理和预防全球策略（2011年修订版）介绍[J].中国呼吸与危重监护杂志，2012，11（1）：1-12.
[3] Belmonte K E.Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease[J].Proc Am Thorac Soc，2005，2（23）：297，304.
[4] Casaburi R，Briggs D D Jr，Donohue J F，et，al. The spirometric efficacy of once-daily dosing with tiotropium in stable COPD：a 13-week multicenter trial [J].Chest，2000，118（56）：1294-1302.
[5]周玉民，王小平，曾祥毅，等.氨茶碱治疗慢性阻塞性肺疾病的随机双盲平行对照研究[J].中华结核和呼吸杂志，2006，29（16）：577-582.
[6] 迟玉敏，杜俊凤，姜明明，等.沙美特罗替卡松干粉剂与噻托溴铵干粉剂联合吸入在重度极重度COPD稳定期中的应用[J].中国呼吸与危重监护杂志，2012，11（32）：322-355.
（收稿日期：2014-08-26） （本文编辑：陈丹云）
【关键词】 慢性阻塞性肺疾病； 噻托溴铵； 呼吸功能； 炎症细胞因子； IL-8； TNF-α
慢性阻塞性肺疾病（C0PD）特征是以气道慢性炎症，气流受限不完全可逆，伴有气道高反应的疾病。未正规治疗，病情加重后其致残率和死亡率均很高。治疗COPD常用的支气管舒张剂有三种：茶碱类、β2受体激动剂及胆碱能受体拮抗。GOLD标准[1]和COPD诊疗指南[2]均强调COPD是可以防治的疾病，并推荐吸入支气管舒张剂是COPD的一线维持治疗。在临床广泛应用胆碱能受体拮抗剂噻托溴铵，COPD患者呼吸困难症状减轻、生活质量改善、运动耐量增加。本文通过观察吸入抗胆碱药物-噻托溴铵对COPD患者肺功能指标及气道炎症细胞的影响，并探讨两者相关性，为抗胆碱能药物治疗COPD的作用机制提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2011年10月-2014年5月在本院呼吸科治疗后处于稳定的COPD患者68例。排除疾病包括：变应性鼻炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核、肺间质纤维化、弥漫性泛细支气管炎、肿瘤、心功能不全、1月内发生呼吸系统感染、青光眼、重度前列腺增生、对抗胆碱药物过敏、全身应用糖皮质激素、曾有肺切除术病史及伴有除COPD以外的其他明显的疾病。入选患者肺功能符合吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%、FEV1%预计值<80%。患者均签署了知情同意书。随机分为药物组和对照组，每组34例，年龄58～75岁。药物组年龄（54.1±4.5）岁，身高（163.1±6.8）cm，体重（57.6±5.9）kg；对照组年龄（63.8±3.7）岁，身高（169.2±5.2） cm、体重（60.6±4.3）kg，两组一般资料比较差异均无统计学意义。
1.2 方法 （1）对照组：常规治疗：口服茶碱、吸入糖皮质激素、必要时吸入短效β激动剂缓解急性发作。（2）药物组：在常规治疗的基础上加用规律吸入噻托溴铵18 μg（正大天晴公司，18 μg/粒），1次/d。治疗期间，按病情需要常规应用祛痰药，允许患者按需应用沙丁胺醇喷入剂（100 μg/喷）以缓解COPD急性症状。治疗期间禁止应用其他吸入型抗胆碱能药物。
1.3 肺功能检测 分别检测治疗前、治疗后第6周第1秒钟用力呼气量（FEV1），第1秒钟用力呼气量占用力呼气量的百分比（FEV1/FVC%），1秒钟用力呼气量占预计值的百分比（FEV1%预计值）。应用德国JAEGER肺功能仪测定上述指标。
1.4 血清炎症介质 抽空腹静脉血约10 mL，分别测定患者治疗前、治疗后6周血清肿瘤坏死因子TNF-α、白介素（IL）-8的浓度。试剂盒购自北京普尔伟业生物科技有限公司，采用酶联免疫吸附法，严格按照试剂盒说明书进行。
1.5 统计学处理 采用SPSS 16.0软件进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，治疗前后比较及组间比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前、后两组肺功能的比较 两组治疗前肺功能FEV1、FEV1/FVC%、FEV1%预计值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组肺功能FEV1、FEV1/FVC、FEV1%预计值均明显高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01）。与对照组比较，治疗组治疗后FEV1、FEV1/FVC、FEV1%预计值明显增高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 两组治疗前后血清炎症介质的比较 两组治疗后炎性介质IL-8、TNF-α均低于治疗前（P<0.01），且治疗组比对照组改善更加明显（P<0.01）。见表2。
2.3 不良反应 在治疗过程中，对照组有3例因病情加重中途退出本实验。药物组出现咽部不适1例，排尿不畅1例，所有不良反应症状均较轻微，可自行缓解。
3 讨论
本研究显示，两组患者治疗6周后两组的肺功能通气较前明显改善，炎症因子（IL-8、TNF-α）有所下降，提示说明常规治疗及规律吸入噻托溴铵均可以改善肺功能，降低炎症因子，但是噻托溴铵组改善肺功能、减少炎症因子较明显，且没有患者急性加重中途退出实验。说明噻托溴铵能够明显改善肺功能，减少气道炎症，提高患者生活质量，并推测两者的相关性。
COPD是气道、肺实质、肺血管受损的慢性疾病，导致肺功能不可逆受损，其发病机制尚不完全清楚，但人们普遍认为慢性炎症，免疫失衡，贯穿其疾病的发生与发展，最终导致肺的弹性回缩下降，气道结构重塑，气道受限不可逆。COPD患者M胆碱受体激活，气道狭窄、炎症（包括气道黏膜水肿）及黏液栓子导致气流受限，过度充气，残气量增加，FEV1占预计值百分比和FVC出现下降[3]。噻托溴铵是一种长效吸入性M胆碱能受体阻断剂，其受体有3种亚型（M1、M2、M3），噻托溴铵与Ml、M3受体亲和力强，解离缓慢，显示出其独特的动力学选择。因此每天1次用药即可达到较好的扩张支气管，降低支气管张力，舒张支气管，减少肺过度充气。同时噻托溴铵减少腺体增生及分泌，促进黏液细胞清除，从而降低迷走神经张力，减轻气道阻塞，起到扩张支气管的作用。所以，规律吸入噻托溴铵干粉制剂治疗COPD，降低胆碱能神经张力，较好地改善患者的肺功能，纠正低氧血症及二氧化碳潴留。Casaburi等[4]研究结果显示，以安慰剂作对照，每天1次单剂量用噻托溴铵，治疗l周后噻托溴铵组FEV1谷值上升。本文经治疗后两组患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%预计值均高于治疗前，差异有统计学意义，表明两组药物对肺功能均有一定改善，其中药物组对肺功能的改善更明显。 本研究显示规律吸入噻托溴铵后患者TNF-α、IL-8均较治疗前明显下降，且浓度趋化性降低，说明噻托溴铵可以阻断M胆碱受体所诱导的炎症反应，抑制肺泡巨噬细胞释放炎症介质的聚集，减轻气道炎症反应，起到长效扩张支气管，改善肺功能。TNF-α作为强有力的诱导剂，激活炎症细胞因子，使机体中IL-8合成和释放增加，加速诱导的炎症反应，导致肺功能的下降[5]。有研究显示规律应用噻托溴铵提高COPD患者的生活质量，且推迟急性加重时间[6]。因此，测定COPD患者血清炎症因子浓度是反映COPD病情、间接反映病情严重程度，判断预后的主要指标。
本文证实：COPD患者吸入噻托溴铵后通过不同机制、不同环节发挥作用，安全有效改善FEV1、FEV1/FVC、FEV1%预计值，减轻气道炎症反应，值得临床推广，尚待更多设计合理的临床试验加以明确。
参考文献
[1] Rabe K F，Hurd S，Anzueto A，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease：GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care Med，2007，176（45）：532-555.
[2]柳涛，蔡百蔷.COPD诊断、处理和预防全球策略（2011年修订版）介绍[J].中国呼吸与危重监护杂志，2012，11（1）：1-12.
[3] Belmonte K E.Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease[J].Proc Am Thorac Soc，2005，2（23）：297，304.
[4] Casaburi R，Briggs D D Jr，Donohue J F，et，al. The spirometric efficacy of once-daily dosing with tiotropium in stable COPD：a 13-week multicenter trial [J].Chest，2000，118（56）：1294-1302.
[5]周玉民，王小平，曾祥毅，等.氨茶碱治疗慢性阻塞性肺疾病的随机双盲平行对照研究[J].中华结核和呼吸杂志，2006，29（16）：577-582.
[6] 迟玉敏，杜俊凤，姜明明，等.沙美特罗替卡松干粉剂与噻托溴铵干粉剂联合吸入在重度极重度COPD稳定期中的应用[J].中国呼吸与危重监护杂志，2012，11（32）：322-355.
（收稿日期：2014-08-26） （本文编辑：陈丹云）