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摘 要：本实验对头孢他美酯合成工艺的反应PH值、反应时间、反应温度、催化剂使用量进行了考察。最佳工艺条件为反应PH值为3，反应时间为120分钟，反应温度为25摄氏度，催化剂使用量为10毫升。本实验对头孢他美酯合成工艺进行研究。
关键词：头孢呋辛钠；结晶；研究
头孢他美酯为半合成第三代的口服头孢菌素。头孢他美酯口服后经肠壁酯酶作用水解成为有抗菌活性的头孢他美。头孢他美酯对革兰阴性菌及阳性菌均有抗菌活性，对链球菌、淋球菌、粘膜布兰汉球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌及变形杆菌等均有较好抗菌作用[1-2]。头孢他美酯主要用于敏感菌所致的肺炎、急性支气管炎、扁桃体炎、尿路感染和口腔科感染等。本实验对头孢他美酯合成工艺进行研究。
1 主要试剂及仪器
1.1 试剂：丙酮（上海邦成化工有限公司）、碳酸氢钠（上海星可生化有限公司）、N，N-二甲基甲酰胺（上海星可生化有限公司）、特戊酸碘甲酯（上海星可生化有限公司）、醋酸钠（上海邦成化工有限公司）、甲醇（上海科丰化学试剂有限公司）、三乙胺（石家庄市京兆化工有限公司）、活性酯（石家庄市京兆化工有限公司）、盐酸（上海星可生化有限公司）、乙腈（上海科丰化学试剂有限公司）、乙酸乙酯（石家庄市京兆化工有限公司）、硫代硫酸钠（石家庄市京兆化工有限公司）、冰醋酸（上海邦成化工有限公司）、氯化钠（石家庄市京兆化工有限公司）。
1.2 仪器：奥豪斯Explorer专业型分析天平（奥豪斯仪器上海有限公司）；10L-50L大型旋转蒸发仪（北京赛美思仪器设备有限公司）；KHW-D-1LC精密拉伸水浴锅（上海科恒实业发展有限公司）；TU-1901双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；P230高效液相色谱仪（大连依利特分析仪器有限公司）；PM1-300TD超声波清洗机（上海凌初环保仪器有限公司）；PHS-3C型酸度计（金坛市顺华仪器有限公司）；XYJ-H帕恩特实验室中央超纯水系统（北京湘顺源科技有限公司）。
1.3 色谱柱：奥泰公司C18色谱柱（284mm×4.6mm，5μm）。
1.4 对照品：头孢他美酯 购自中国药品生物制品检定所。
2 分析方法
依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下[3-8]。流动相：乙腈-甲醇-水-磷酸盐缓冲液（360∶95∶500∶45）为流动相，检测波长：263nm，流速：1.0m·min-1。柱温：30℃。理论板数按头孢他美酯计算应不得低于2000。
3 实验
3.1 合成工艺[9-10]
取干燥的三颈瓶，加入20克7-ADCA，240毫升丙酮，150毫升水，温度降至8摄氏度以下，滴加22毫升三乙胺，温度降至18摄氏度下，搅拌30分钟，再加入36克活性酯，20摄氏度反应70分钟，回收丙酮，加400毫升水，过滤。滤液温度降至3摄氏度，加千分之三活性碳，搅拌30分钟，过滤。将滤液温度降至8摄氏度，用稀盐酸溶液调PH值为3，静止20分钟，过滤。将滤渣减压干燥，得白色国体。称取白色固体2克溶解到10毫升N，N-二甲基甲酰胺中，滴加1毫升三乙胺，搅拌5分钟，加入1克特戊酸碘甲酯，20摄氏度反应130分钟后加入冰水，采用60毫升乙酸乙酯萃取，分离有几层。将有几层分别采用5%硫代硫酸钠水溶液、5%碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤两次，减压回收乙酸乙酯，近干时加入乙醚溶液，静止5分钟，过滤，得浅黄色固体。
3.2 合成条件的考察
3.2.1 反应PH值的考察
分别采用PH为2.5、3.0、3.5、4.0为酸沉PH值进行实验。PH值为2.5时头孢他美酯收率为百分之八十一点一；PH值为3.0时头孢他美酯收率为百分之八十二点三；PH值为3.5时头孢他美酯收率为百分之七十二点三；PH值为4.0时头孢他美酯收率为百分之六十二点六。实验结果表明PH值为3时收率最高，所以选择PH值為3为实验条件。
3.2.2 反应时间的考察
分别采用30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟为反应时间进行实验。反应时间为30分钟头孢他美酯收率为百分之四十二点三；反应时间为60分钟头孢他美酯收率为百分之五十九点二；反应时间为90分钟头孢他美酯收率为百分之六十一点四；反应时间为120分钟头孢他美酯收率为百分之八十二点四；反应时间为180分钟头孢他美酯收率为百分之八十二点三。实验结果表明120分钟后不再增加，所以选择120分钟为反应时间。
3.2.3 反应温度的考察
分别采用10摄氏度、15摄氏度、20摄氏度、25摄氏度、30摄氏度为反应温度进行实验。反应温度为10摄氏度头孢他美酯收率为百分之五十六点一；反应温度为15摄氏度头孢他美酯收率为百分之六十三点三；反应温度为20摄氏度头孢他美酯收率为百分之七十五点二；反应温度为25摄氏度头孢他美酯收率为百分之八十二点四；反应温度为30摄氏度头孢他美酯收率为百分之七十九点三。实验结果表明反应温度为25摄氏度收率最高，所以选择25摄氏度反应温度。
3.2.4 催化剂使用量的考察
分别采用三乙胺使用量为6、8、10、12毫升进行实验。当三乙胺使用量为6毫升时头孢他美酯收率为百分之五十八点三；当三乙胺使用量为8毫升时头孢他美酯收率为百分之七十六点一；当三乙胺使用量为10毫升时头孢他美酯收率为百分之八十二点四：当三乙胺使用量为12毫升时头孢他美酯收率为百分之八十二点四。实验结果表明三乙胺使用量为10毫升后收率不再增加，所以选择三乙胺使用量为10毫升。
4 讨论
本实验对头孢他美酯合成工艺的反应PH值、反应时间、反应温度、催化剂使用量进行了考察。最佳工艺条件为反应PH值为3，反应时间为120分钟，反应温度为25摄氏度，催化剂使用量为10毫升。
参考文献
[1]马锦芳，郑劲平，江梅，陈荣昌.盐酸头孢他美酯胶囊单独或序贯治疗急性支气管炎和肺炎的疗效观察[J].实用医学杂志，2009（12）.
[2]周大伟，武海霞.盐酸头孢他美酯的药理与临床应用[J].张家口医学院学报，2003（6）.
[3]鲜杨，龙恩武，袁浩宇.反相高效液相色谱法测定盐酸头孢他美酯胶囊中头孢他美含量[J].中国药业，2010（7）.
[4]肖克岳，刘晓磊，孟琴，孙文慧，彭文兴.盐酸头孢他美酯分散片人体药物动力学及生物等效性研究[J].中南药学，2006（3）.
[5]房玉兰，侯旭彬，赵凤欣.高效液相色谱法测定盐酸头孢他美酯片含量[J].黑龙江医药，2002（1）.
[6]王建.盐酸头孢他美酯及片剂的HPLC测定[J].药物分析杂志，1999（4）.
[7]何周康，阳利龙，祝文兵，刘晓磊，张毕奎.头孢他美酯分散片在人体内的相对生物利用度及生物等效性[J].华西药学杂志，2006（6）.
[8]鲜杨，龙恩武，袁浩宇.反相高效液相色谱法测定盐酸头孢他美酯胶囊中头孢他美含量[J].中国药业，2010（7）.
[9]姜佳峰.盐酸头孢他美酯的合成[J].齐鲁药事，2008（8）.
[10]李昆，李丽娅，于滨伟.盐酸头孢他美酯中间体的合成[J].黑龙江医药，2005（2）.
关键词：头孢呋辛钠；结晶；研究
头孢他美酯为半合成第三代的口服头孢菌素。头孢他美酯口服后经肠壁酯酶作用水解成为有抗菌活性的头孢他美。头孢他美酯对革兰阴性菌及阳性菌均有抗菌活性，对链球菌、淋球菌、粘膜布兰汉球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌及变形杆菌等均有较好抗菌作用[1-2]。头孢他美酯主要用于敏感菌所致的肺炎、急性支气管炎、扁桃体炎、尿路感染和口腔科感染等。本实验对头孢他美酯合成工艺进行研究。
1 主要试剂及仪器
1.1 试剂：丙酮（上海邦成化工有限公司）、碳酸氢钠（上海星可生化有限公司）、N，N-二甲基甲酰胺（上海星可生化有限公司）、特戊酸碘甲酯（上海星可生化有限公司）、醋酸钠（上海邦成化工有限公司）、甲醇（上海科丰化学试剂有限公司）、三乙胺（石家庄市京兆化工有限公司）、活性酯（石家庄市京兆化工有限公司）、盐酸（上海星可生化有限公司）、乙腈（上海科丰化学试剂有限公司）、乙酸乙酯（石家庄市京兆化工有限公司）、硫代硫酸钠（石家庄市京兆化工有限公司）、冰醋酸（上海邦成化工有限公司）、氯化钠（石家庄市京兆化工有限公司）。
1.2 仪器：奥豪斯Explorer专业型分析天平（奥豪斯仪器上海有限公司）；10L-50L大型旋转蒸发仪（北京赛美思仪器设备有限公司）；KHW-D-1LC精密拉伸水浴锅（上海科恒实业发展有限公司）；TU-1901双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；P230高效液相色谱仪（大连依利特分析仪器有限公司）；PM1-300TD超声波清洗机（上海凌初环保仪器有限公司）；PHS-3C型酸度计（金坛市顺华仪器有限公司）；XYJ-H帕恩特实验室中央超纯水系统（北京湘顺源科技有限公司）。
1.3 色谱柱：奥泰公司C18色谱柱（284mm×4.6mm，5μm）。
1.4 对照品：头孢他美酯 购自中国药品生物制品检定所。
2 分析方法
依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下[3-8]。流动相：乙腈-甲醇-水-磷酸盐缓冲液（360∶95∶500∶45）为流动相，检测波长：263nm，流速：1.0m·min-1。柱温：30℃。理论板数按头孢他美酯计算应不得低于2000。
3 实验
3.1 合成工艺[9-10]
取干燥的三颈瓶，加入20克7-ADCA，240毫升丙酮，150毫升水，温度降至8摄氏度以下，滴加22毫升三乙胺，温度降至18摄氏度下，搅拌30分钟，再加入36克活性酯，20摄氏度反应70分钟，回收丙酮，加400毫升水，过滤。滤液温度降至3摄氏度，加千分之三活性碳，搅拌30分钟，过滤。将滤液温度降至8摄氏度，用稀盐酸溶液调PH值为3，静止20分钟，过滤。将滤渣减压干燥，得白色国体。称取白色固体2克溶解到10毫升N，N-二甲基甲酰胺中，滴加1毫升三乙胺，搅拌5分钟，加入1克特戊酸碘甲酯，20摄氏度反应130分钟后加入冰水，采用60毫升乙酸乙酯萃取，分离有几层。将有几层分别采用5%硫代硫酸钠水溶液、5%碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤两次，减压回收乙酸乙酯，近干时加入乙醚溶液，静止5分钟，过滤，得浅黄色固体。
3.2 合成条件的考察
3.2.1 反应PH值的考察
分别采用PH为2.5、3.0、3.5、4.0为酸沉PH值进行实验。PH值为2.5时头孢他美酯收率为百分之八十一点一；PH值为3.0时头孢他美酯收率为百分之八十二点三；PH值为3.5时头孢他美酯收率为百分之七十二点三；PH值为4.0时头孢他美酯收率为百分之六十二点六。实验结果表明PH值为3时收率最高，所以选择PH值為3为实验条件。
3.2.2 反应时间的考察
分别采用30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟为反应时间进行实验。反应时间为30分钟头孢他美酯收率为百分之四十二点三；反应时间为60分钟头孢他美酯收率为百分之五十九点二；反应时间为90分钟头孢他美酯收率为百分之六十一点四；反应时间为120分钟头孢他美酯收率为百分之八十二点四；反应时间为180分钟头孢他美酯收率为百分之八十二点三。实验结果表明120分钟后不再增加，所以选择120分钟为反应时间。
3.2.3 反应温度的考察
分别采用10摄氏度、15摄氏度、20摄氏度、25摄氏度、30摄氏度为反应温度进行实验。反应温度为10摄氏度头孢他美酯收率为百分之五十六点一；反应温度为15摄氏度头孢他美酯收率为百分之六十三点三；反应温度为20摄氏度头孢他美酯收率为百分之七十五点二；反应温度为25摄氏度头孢他美酯收率为百分之八十二点四；反应温度为30摄氏度头孢他美酯收率为百分之七十九点三。实验结果表明反应温度为25摄氏度收率最高，所以选择25摄氏度反应温度。
3.2.4 催化剂使用量的考察
分别采用三乙胺使用量为6、8、10、12毫升进行实验。当三乙胺使用量为6毫升时头孢他美酯收率为百分之五十八点三；当三乙胺使用量为8毫升时头孢他美酯收率为百分之七十六点一；当三乙胺使用量为10毫升时头孢他美酯收率为百分之八十二点四：当三乙胺使用量为12毫升时头孢他美酯收率为百分之八十二点四。实验结果表明三乙胺使用量为10毫升后收率不再增加，所以选择三乙胺使用量为10毫升。
4 讨论
本实验对头孢他美酯合成工艺的反应PH值、反应时间、反应温度、催化剂使用量进行了考察。最佳工艺条件为反应PH值为3，反应时间为120分钟，反应温度为25摄氏度，催化剂使用量为10毫升。
参考文献
[1]马锦芳，郑劲平，江梅，陈荣昌.盐酸头孢他美酯胶囊单独或序贯治疗急性支气管炎和肺炎的疗效观察[J].实用医学杂志，2009（12）.
[2]周大伟，武海霞.盐酸头孢他美酯的药理与临床应用[J].张家口医学院学报，2003（6）.
[3]鲜杨，龙恩武，袁浩宇.反相高效液相色谱法测定盐酸头孢他美酯胶囊中头孢他美含量[J].中国药业，2010（7）.
[4]肖克岳，刘晓磊，孟琴，孙文慧，彭文兴.盐酸头孢他美酯分散片人体药物动力学及生物等效性研究[J].中南药学，2006（3）.
[5]房玉兰，侯旭彬，赵凤欣.高效液相色谱法测定盐酸头孢他美酯片含量[J].黑龙江医药，2002（1）.
[6]王建.盐酸头孢他美酯及片剂的HPLC测定[J].药物分析杂志，1999（4）.
[7]何周康，阳利龙，祝文兵，刘晓磊，张毕奎.头孢他美酯分散片在人体内的相对生物利用度及生物等效性[J].华西药学杂志，2006（6）.
[8]鲜杨，龙恩武，袁浩宇.反相高效液相色谱法测定盐酸头孢他美酯胶囊中头孢他美含量[J].中国药业，2010（7）.
[9]姜佳峰.盐酸头孢他美酯的合成[J].齐鲁药事，2008（8）.
[10]李昆，李丽娅，于滨伟.盐酸头孢他美酯中间体的合成[J].黑龙江医药，2005（2）.