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【摘要】 目的：探討利拉鲁肽对超重男性2型糖尿病患者骨代谢的影响。方法：选取2018年2-9月本院收治的初次诊断为2型糖尿病男性超重患者72例，按随机数字表法分为对照组与研究组，各36例。对照组予以二甲双胍治疗，研究组在对照组基础上予以利拉鲁肽治疗。观察并比较两组治疗前、治疗24周与48周后血糖、BMI水平、骨代谢指标及不良反应发生情况。结果：研究组治疗24、48周后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、BMI水平均明显低于对照组（P<0.05）;研究组治疗24、48周后维生素D3[25（OH）D3]、骨钙素（OC）、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（PⅠNP）及骨特异性碱性磷酸酶（BAP）均明显高于对照组，而β-胶原降解产物（β-CTX）水平均明显低于对照组（P<0.05）。对照组胃肠道反应发生率27.78%虽高于研究组发生率16.67%，但差异无统计学意义（P>0.05）。结论：利拉鲁肽可有效降低超重男性2型糖尿病患者血糖水平和体质量，改善骨代谢，骨形成增加、骨吸收减少，不良反应少且轻微，可在临床中广泛推广和应用。
【关键词】 2型糖尿病 利拉鲁肽 血糖 骨代谢
[Abstract] Objective： To investigate the effects of Liraglutide on bone metabolism in overweight male patients with type 2 diabetes. Method： A total of 72 overweight male patients with type 2 diabetes initially diagnosed with type 2 diabetes in our hospital from February to September 2018 were selected and divided into control group and study group according to the random number table method， 36 cases in each group. The control group was treated with Metformin. The study group was treated with Liraglutide on the basis of the control group. Blood glucose， BMI， bone metabolism and adverse reactions were observed and compared between the two groups before treatment， after 24 and 48 weeks of treatment. Result： Fasting blood glucose （FBG）， 2 h postprandial blood glucose （2 h PBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c） and BMI in the study group were significantly lower than those in the control group after 24 and 48 weeks of treatment （P<0.05）. The levels of vitamin D3 [25（OH）D3]， osteocalcin （OC）， total collagen Ⅰ amino terminal extension peptide （PⅠNP） and bone-specific alkaline phosphatase （BAP） in the study group were significantly higher than those in the control group after 24 and 48 weeks of treatment， while the levels of β-collagen degradation products （β-CTX） were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The incidence of gastrointestinal reactions in the control group was 27.78% higher than 16.67% in the study group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Liraglutide can effectively reduce blood glucose level and body mass in overweight male patients with type 2 diabetes， improve bone metabolism， increase bone formation， reduce bone resorption， and have fewer and mild adverse reactions， which can be widely promoted and applied in clinical practice.
[Key words] Type 2 diabetes Liraglutide Blood glucose Bone metabolism
First-author’s address： Ganzhou Municipal Hospital， Ganzhou 341000， China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.017
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是胰岛素分泌不足或胰岛β细胞功能低下所致的以高血糖为主要临床特征的代谢综合征，其发病率呈逐年增高趋势，且趋于年轻化，尤其是与代谢障碍和肥胖相关的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2MD），患者长期持续高血糖水平和代谢综合征可致多器官的慢性损伤及功能障碍，已经成为世界性卫生问题[1-3]。近年来，糖尿病性骨骼病变深受关注，糖尿病患者伴骨代谢紊乱极为常见，单位体积骨量减少、骨脆性增加，发生糖尿病性骨质疏松（diabetes osteopenia，DO），骨折风险较高，且具有较高的致畸率、致残率及死亡率[4]。随着现代生活方式、饮食习惯的改变，肥胖者逐年增高，有数据显示，约80% T2DM患者伴不同程度肥胖、超重。如何有效控制超重或肥胖T2MD患者血糖水平、纠正胰岛素敏感性、纠正血脂代谢紊乱并减轻体质量、预防骨质疏松成为研究的重点和热点。动物试验证实胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）对骨代谢具有调节作用[5]。本研究选择GLP-1类似物利拉鲁肽治疗超重男性T2DM，进一步探析其对骨代谢的影响，为今后临床降糖药物选择提供参考和借鉴，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年2-9月本院门诊或住院收治的T2DM患者72例为研究对象，纳入标准：（1）年龄30～65岁，男性;（2）初次诊断的T2DM患者（均符合1999年世界卫生组织的糖尿病诊断标准），既往从未接受降糖药物治疗;（3）体重指数24～28 kg/m2，体重在接受筛选前至少3个月内稳定，波动≤10%;（4）糖化血红蛋白（HbA1c）：7.0%～10.0%;（5）依从性良好且临床资料齐全。排除标准：（1）存在急性或严重慢性糖尿病并发症;（2）存在骨质疏松病史，或既往病理性骨折病史，或目前正服用抗骨质疏松药物或可导致继发性骨质疏松的药物;（3）合并其他引起继发性骨质疏松的疾病;（4）既往有胰腺炎病史或甘油三酯≥5.0 mmol/L;（5）丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（ASR）高于正常上限2.5倍和/或血肌酐（Scr）≥133 μmol/L（1.5 mg/dL）;（6）正在使用影响体重、胃肠功能的药物、免疫抑制剂及其他试验药物;（7）嗜酒或吸毒者;（8）过敏体质，对本次研究用药过敏者。采用随机数字表法分为对照组与研究组，各36例。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。
1.2 方法 两组均予以糖尿病健康教育，嘱其合理调節饮食及运动。对照组予以盐酸二甲双胍片（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20023370 ，规格：0.5 g）治疗，0.5 g/次，3次/d，治疗期间监测患者空腹血糖水平并调节二甲双胍剂量，最大剂量可至2.0 g/d。研究组在对照组用药基础上加用利拉鲁肽[生产厂家：诺和诺德（中国）制药有限公司，批准文号：国药准字J20160037，规格：3 mL︰18 mg]，起始剂量0.6 mg，皮下注射，1次/d，1周后增加剂量至1.2 mg/d，并维持该剂量治疗，治疗期间若出现低血糖者，适当降低治疗剂量，两组均连续治疗48周后。
1.3 观察指标与判定标准 （1）比较两组治疗前、治疗24周与48周后血糖水平及BMI水平。血糖水平包括空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）及HbA1c。静脉血分别于次日清晨取患者空腹、餐后2 h状态下静脉血5 mL，继而使用全自动生化分析仪进行检测。（2）比较两组治疗前、治疗24周与48周后骨代谢指标。于空腹状态下取血清，均使用酶联免疫吸附法检测，指标包括维生素D3[25（OH）D3]、骨钙素（OC）、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（PⅠNP）、骨特异性碱性磷酸酶（BAP）及β-胶原降解产物（β-CTX）。（3）比较两组不良反应发生情况。包括低血糖与胃肠道反应。
1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，多组比较采用方差分析;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 两组年龄、BMI及HbA1c比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
2.2 两组治疗前后血糖水平比较 两组治疗前、治疗24与48周后FBG、2 h PBG、HbA1c及BMI水平均呈下降趋势，比较差异均有统计学意义（P<0.05）;两组治疗24、48周后FBG、2 h PBG、HbA1c及BMI水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;研究组治疗24、48周后FBG、2 h PBG、HbA1c及BMI水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 两组治疗前后骨代谢指标水平比较 对照组治疗前、治疗24与48周后OC、BAP水平，比较差异均有统计学意义（P<0.05）;研究组治疗前、治疗24与48周后OC、BAP、PⅠNP、25（OH）D3水平呈增高趋势，而β-CTX水平呈下降趋势，比较差异均有统计学意义（P<0.05），研究组治疗24、48周后OC、BAP、PⅠNP与25（OH）D3水平均明显高于对照组，而β-CTX水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4 两组不良反应发生情况比较 两组中均无低血糖发生，对照组胃肠道反应发生率27.78%（10/36）高于研究组的16.67%（6/36），但差异无统计学意义（字2=1.285 7，P=0.256 8）。经对症处理后均痊愈无再发。 3 讨论
T2DM以高血糖为主要特征，机体长期高血糖可能造成多种慢性并发症，DO为其一种，主要体现在骨量减少、骨微结构破坏导致骨强度下降、脆性增加，极易发生骨折[6]。众多研究报道T2MD患者骨密度（BMD）不低于甚至高于正常人，但骨折风险却大大增加。Farr等[7]使用HR-pQCT和MRI对T2MD患者骨横断面扫描发现皮质骨微结构和骨小梁质量缺陷，T2MD影响的是骨强度（BMS）而非BMD。胰岛素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和GLP-2等多种内分泌激素共同参与血糖、骨稳态的调节[8]。胰岛素、胰岛素样生长因子-1是骨形成的调节因子，T2MD患者胰岛素相对不足，难以和骨细胞膜胰岛素受体充分结合，阻碍成骨细胞代谢，减少胶原合成，骨量下降[9]。介导肠促胰素效应的关键肠道激素是肠抑胃肽（GIP）和GLP-1，对骨代谢也有重要影响。GIP不仅通过促进骨细胞生长、破骨细胞凋亡来促进骨形成，还能促进餐后骨钙沉积，帮助骨形成。而GLP-1通过和GLP-1受体结合，发挥减少骨吸收和增加骨生成的双相调节作用。GIP、GLP-1分泌充足时抑制骨吸收，骨形成大于骨吸收;分泌不足，骨吸收则相应增加。而T2MD患者GIP、GLP-1降解过多，肠促胰素效应下降，不仅造成血糖水平升高，亦会导致骨代谢紊乱[10]。
2018 ADA/EASD指南提出2型糖尿病治疗仍以改变生活方式和二甲双胍为基石，同时，临床试验支持添加药物与二甲双胍联合治疗以维持糖化血红蛋白达标[11]，同时指出GLP-1受体激动剂似乎不会显著增加骨病的风险，但GLP-1受体激动剂和骨折风险之间的关系仍存在众多分歧。利拉鲁肽通过对人GLP-1分子结构局部修饰加工而成，与人体GLP-1同源性高达97%，既往Meta分析发现利拉鲁肽可降低T2DM患者骨折发生风险[12]。本研究结果显示，研究组治疗24、48周后FBG、PBG、HbA1c及BMI水平均明显低于对照组（P<0.05），与文献[13-14]报道结论高度一致。既往临床多采用双能X线骨密度测定来评估和预测骨折风险，但骨密度动态演变较为缓慢，至少需要6个月以上，而骨代谢每天都处于动态变化，骨转化生化指标能更加准确反映某个时间点的骨代谢情况，能更早预测糖尿病患者骨密度变化，故本次研究选择骨转化生化指标作为监测指标。OC是成骨细胞分泌的特异性非胶原蛋白，其和骨矿化同时出现，是成熟的成骨细胞的一种标志，其水平变化可一定程度预测骨密度的量，初步预测骨质疏松、间接预测骨折风险[15]。Ⅰ型胶原是矿化骨中唯一的胶原类型，也是人体内最丰富的胶原类型，PⅠNP由前胶原分子在酶促反应形成Ⅰ型胶原过程中释放入血，是骨形成的标记物。β-CTX是Ⅰ型胶原分解产物，其血清含量变化可间接反映破骨细胞活性或骨吸收速率，此外，PⅠNP和β-CTX敏感性、特異性均较好[16]。故本次研究亦选择其作为监测指标。结果显示研究组治疗前、治疗24、48周后PⅠNP呈增高趋势，而β-CTX水平呈下降趋势（P<0.05），研究组治疗24、48周后PⅠNP明显高于对照组，而β-CTX水平明显低于对照组（P<0.05），此结果和张燕华等[17]报道基本一致，但因选择病例存在差异，尚需进一步统一病例入选标准论证。25（OH）D3是钙调节激素之一，是维持骨代谢和钙稳态的活性维生素D，能促进钙磷吸收，进而预防骨质疏松[18]。25（OH）D3血液中浓度最高且半衰期最长，可客观反映机体维生素D水平。既往众多研究均证实T2DM患者普遍存在维生素D缺乏，25（OH）D3水平降低，且高血糖状态可减少成骨细胞中1-25-（OH）-D3受体数量，通过影响肾脏的钙吸收而影响维生素D-钙轴，并抑制成骨细胞合成骨钙素[19]。本研究结果显示，研究组治疗24、48周后OC与BAP水平均明显高于对照组（P<0.05）;研究组治疗前、治疗24周与48周后25（OH）D3水平呈增高趋势（P<0.05），研究组治疗24、48周后PⅠNP与25（OH）D3水平明显高于对照组（P<0.05），此结果和黄世英等[20]报道基本一致。此外，T2MD患者25（OH）D3水平和胰岛素抵抗呈负相关，随着25（OH）D3水平降低，胰岛素抵抗增加，骨转换加快，骨质疏松风险增大[21-22]。本研究加用利拉鲁肽治疗后25（OH）D3水平增高，考虑和其能有效改善胰岛素抵抗有关，但未见胰岛素抵抗指标纳入研究，尚需后期进一步完善。此外，本次研究尚未对患者进行长期随访，未获得远期骨质疏松发生率及因骨质疏松发生的病理性骨折等相关数据，有待后期进一步完善。
综上所述，利拉鲁肽进行降糖治疗的同时，对患者骨代谢起到正作用，可预防超重T2DM患者骨质疏松的发生，并可延缓患者骨质疏松的发展，减少患者的不良反应。
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（收稿日期：2019-10-18） （本文编辑：田婧）
【关键词】 2型糖尿病 利拉鲁肽 血糖 骨代谢
[Abstract] Objective： To investigate the effects of Liraglutide on bone metabolism in overweight male patients with type 2 diabetes. Method： A total of 72 overweight male patients with type 2 diabetes initially diagnosed with type 2 diabetes in our hospital from February to September 2018 were selected and divided into control group and study group according to the random number table method， 36 cases in each group. The control group was treated with Metformin. The study group was treated with Liraglutide on the basis of the control group. Blood glucose， BMI， bone metabolism and adverse reactions were observed and compared between the two groups before treatment， after 24 and 48 weeks of treatment. Result： Fasting blood glucose （FBG）， 2 h postprandial blood glucose （2 h PBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c） and BMI in the study group were significantly lower than those in the control group after 24 and 48 weeks of treatment （P<0.05）. The levels of vitamin D3 [25（OH）D3]， osteocalcin （OC）， total collagen Ⅰ amino terminal extension peptide （PⅠNP） and bone-specific alkaline phosphatase （BAP） in the study group were significantly higher than those in the control group after 24 and 48 weeks of treatment， while the levels of β-collagen degradation products （β-CTX） were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The incidence of gastrointestinal reactions in the control group was 27.78% higher than 16.67% in the study group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Liraglutide can effectively reduce blood glucose level and body mass in overweight male patients with type 2 diabetes， improve bone metabolism， increase bone formation， reduce bone resorption， and have fewer and mild adverse reactions， which can be widely promoted and applied in clinical practice.
[Key words] Type 2 diabetes Liraglutide Blood glucose Bone metabolism
First-author’s address： Ganzhou Municipal Hospital， Ganzhou 341000， China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.017
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是胰岛素分泌不足或胰岛β细胞功能低下所致的以高血糖为主要临床特征的代谢综合征，其发病率呈逐年增高趋势，且趋于年轻化，尤其是与代谢障碍和肥胖相关的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2MD），患者长期持续高血糖水平和代谢综合征可致多器官的慢性损伤及功能障碍，已经成为世界性卫生问题[1-3]。近年来，糖尿病性骨骼病变深受关注，糖尿病患者伴骨代谢紊乱极为常见，单位体积骨量减少、骨脆性增加，发生糖尿病性骨质疏松（diabetes osteopenia，DO），骨折风险较高，且具有较高的致畸率、致残率及死亡率[4]。随着现代生活方式、饮食习惯的改变，肥胖者逐年增高，有数据显示，约80% T2DM患者伴不同程度肥胖、超重。如何有效控制超重或肥胖T2MD患者血糖水平、纠正胰岛素敏感性、纠正血脂代谢紊乱并减轻体质量、预防骨质疏松成为研究的重点和热点。动物试验证实胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）对骨代谢具有调节作用[5]。本研究选择GLP-1类似物利拉鲁肽治疗超重男性T2DM，进一步探析其对骨代谢的影响，为今后临床降糖药物选择提供参考和借鉴，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年2-9月本院门诊或住院收治的T2DM患者72例为研究对象，纳入标准：（1）年龄30～65岁，男性;（2）初次诊断的T2DM患者（均符合1999年世界卫生组织的糖尿病诊断标准），既往从未接受降糖药物治疗;（3）体重指数24～28 kg/m2，体重在接受筛选前至少3个月内稳定，波动≤10%;（4）糖化血红蛋白（HbA1c）：7.0%～10.0%;（5）依从性良好且临床资料齐全。排除标准：（1）存在急性或严重慢性糖尿病并发症;（2）存在骨质疏松病史，或既往病理性骨折病史，或目前正服用抗骨质疏松药物或可导致继发性骨质疏松的药物;（3）合并其他引起继发性骨质疏松的疾病;（4）既往有胰腺炎病史或甘油三酯≥5.0 mmol/L;（5）丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（ASR）高于正常上限2.5倍和/或血肌酐（Scr）≥133 μmol/L（1.5 mg/dL）;（6）正在使用影响体重、胃肠功能的药物、免疫抑制剂及其他试验药物;（7）嗜酒或吸毒者;（8）过敏体质，对本次研究用药过敏者。采用随机数字表法分为对照组与研究组，各36例。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。
1.2 方法 两组均予以糖尿病健康教育，嘱其合理调節饮食及运动。对照组予以盐酸二甲双胍片（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20023370 ，规格：0.5 g）治疗，0.5 g/次，3次/d，治疗期间监测患者空腹血糖水平并调节二甲双胍剂量，最大剂量可至2.0 g/d。研究组在对照组用药基础上加用利拉鲁肽[生产厂家：诺和诺德（中国）制药有限公司，批准文号：国药准字J20160037，规格：3 mL︰18 mg]，起始剂量0.6 mg，皮下注射，1次/d，1周后增加剂量至1.2 mg/d，并维持该剂量治疗，治疗期间若出现低血糖者，适当降低治疗剂量，两组均连续治疗48周后。
1.3 观察指标与判定标准 （1）比较两组治疗前、治疗24周与48周后血糖水平及BMI水平。血糖水平包括空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）及HbA1c。静脉血分别于次日清晨取患者空腹、餐后2 h状态下静脉血5 mL，继而使用全自动生化分析仪进行检测。（2）比较两组治疗前、治疗24周与48周后骨代谢指标。于空腹状态下取血清，均使用酶联免疫吸附法检测，指标包括维生素D3[25（OH）D3]、骨钙素（OC）、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（PⅠNP）、骨特异性碱性磷酸酶（BAP）及β-胶原降解产物（β-CTX）。（3）比较两组不良反应发生情况。包括低血糖与胃肠道反应。
1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，多组比较采用方差分析;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 两组年龄、BMI及HbA1c比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
2.2 两组治疗前后血糖水平比较 两组治疗前、治疗24与48周后FBG、2 h PBG、HbA1c及BMI水平均呈下降趋势，比较差异均有统计学意义（P<0.05）;两组治疗24、48周后FBG、2 h PBG、HbA1c及BMI水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;研究组治疗24、48周后FBG、2 h PBG、HbA1c及BMI水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 两组治疗前后骨代谢指标水平比较 对照组治疗前、治疗24与48周后OC、BAP水平，比较差异均有统计学意义（P<0.05）;研究组治疗前、治疗24与48周后OC、BAP、PⅠNP、25（OH）D3水平呈增高趋势，而β-CTX水平呈下降趋势，比较差异均有统计学意义（P<0.05），研究组治疗24、48周后OC、BAP、PⅠNP与25（OH）D3水平均明显高于对照组，而β-CTX水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4 两组不良反应发生情况比较 两组中均无低血糖发生，对照组胃肠道反应发生率27.78%（10/36）高于研究组的16.67%（6/36），但差异无统计学意义（字2=1.285 7，P=0.256 8）。经对症处理后均痊愈无再发。 3 讨论
T2DM以高血糖为主要特征，机体长期高血糖可能造成多种慢性并发症，DO为其一种，主要体现在骨量减少、骨微结构破坏导致骨强度下降、脆性增加，极易发生骨折[6]。众多研究报道T2MD患者骨密度（BMD）不低于甚至高于正常人，但骨折风险却大大增加。Farr等[7]使用HR-pQCT和MRI对T2MD患者骨横断面扫描发现皮质骨微结构和骨小梁质量缺陷，T2MD影响的是骨强度（BMS）而非BMD。胰岛素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和GLP-2等多种内分泌激素共同参与血糖、骨稳态的调节[8]。胰岛素、胰岛素样生长因子-1是骨形成的调节因子，T2MD患者胰岛素相对不足，难以和骨细胞膜胰岛素受体充分结合，阻碍成骨细胞代谢，减少胶原合成，骨量下降[9]。介导肠促胰素效应的关键肠道激素是肠抑胃肽（GIP）和GLP-1，对骨代谢也有重要影响。GIP不仅通过促进骨细胞生长、破骨细胞凋亡来促进骨形成，还能促进餐后骨钙沉积，帮助骨形成。而GLP-1通过和GLP-1受体结合，发挥减少骨吸收和增加骨生成的双相调节作用。GIP、GLP-1分泌充足时抑制骨吸收，骨形成大于骨吸收;分泌不足，骨吸收则相应增加。而T2MD患者GIP、GLP-1降解过多，肠促胰素效应下降，不仅造成血糖水平升高，亦会导致骨代谢紊乱[10]。
2018 ADA/EASD指南提出2型糖尿病治疗仍以改变生活方式和二甲双胍为基石，同时，临床试验支持添加药物与二甲双胍联合治疗以维持糖化血红蛋白达标[11]，同时指出GLP-1受体激动剂似乎不会显著增加骨病的风险，但GLP-1受体激动剂和骨折风险之间的关系仍存在众多分歧。利拉鲁肽通过对人GLP-1分子结构局部修饰加工而成，与人体GLP-1同源性高达97%，既往Meta分析发现利拉鲁肽可降低T2DM患者骨折发生风险[12]。本研究结果显示，研究组治疗24、48周后FBG、PBG、HbA1c及BMI水平均明显低于对照组（P<0.05），与文献[13-14]报道结论高度一致。既往临床多采用双能X线骨密度测定来评估和预测骨折风险，但骨密度动态演变较为缓慢，至少需要6个月以上，而骨代谢每天都处于动态变化，骨转化生化指标能更加准确反映某个时间点的骨代谢情况，能更早预测糖尿病患者骨密度变化，故本次研究选择骨转化生化指标作为监测指标。OC是成骨细胞分泌的特异性非胶原蛋白，其和骨矿化同时出现，是成熟的成骨细胞的一种标志，其水平变化可一定程度预测骨密度的量，初步预测骨质疏松、间接预测骨折风险[15]。Ⅰ型胶原是矿化骨中唯一的胶原类型，也是人体内最丰富的胶原类型，PⅠNP由前胶原分子在酶促反应形成Ⅰ型胶原过程中释放入血，是骨形成的标记物。β-CTX是Ⅰ型胶原分解产物，其血清含量变化可间接反映破骨细胞活性或骨吸收速率，此外，PⅠNP和β-CTX敏感性、特異性均较好[16]。故本次研究亦选择其作为监测指标。结果显示研究组治疗前、治疗24、48周后PⅠNP呈增高趋势，而β-CTX水平呈下降趋势（P<0.05），研究组治疗24、48周后PⅠNP明显高于对照组，而β-CTX水平明显低于对照组（P<0.05），此结果和张燕华等[17]报道基本一致，但因选择病例存在差异，尚需进一步统一病例入选标准论证。25（OH）D3是钙调节激素之一，是维持骨代谢和钙稳态的活性维生素D，能促进钙磷吸收，进而预防骨质疏松[18]。25（OH）D3血液中浓度最高且半衰期最长，可客观反映机体维生素D水平。既往众多研究均证实T2DM患者普遍存在维生素D缺乏，25（OH）D3水平降低，且高血糖状态可减少成骨细胞中1-25-（OH）-D3受体数量，通过影响肾脏的钙吸收而影响维生素D-钙轴，并抑制成骨细胞合成骨钙素[19]。本研究结果显示，研究组治疗24、48周后OC与BAP水平均明显高于对照组（P<0.05）;研究组治疗前、治疗24周与48周后25（OH）D3水平呈增高趋势（P<0.05），研究组治疗24、48周后PⅠNP与25（OH）D3水平明显高于对照组（P<0.05），此结果和黄世英等[20]报道基本一致。此外，T2MD患者25（OH）D3水平和胰岛素抵抗呈负相关，随着25（OH）D3水平降低，胰岛素抵抗增加，骨转换加快，骨质疏松风险增大[21-22]。本研究加用利拉鲁肽治疗后25（OH）D3水平增高，考虑和其能有效改善胰岛素抵抗有关，但未见胰岛素抵抗指标纳入研究，尚需后期进一步完善。此外，本次研究尚未对患者进行长期随访，未获得远期骨质疏松发生率及因骨质疏松发生的病理性骨折等相关数据，有待后期进一步完善。
综上所述，利拉鲁肽进行降糖治疗的同时，对患者骨代谢起到正作用，可预防超重T2DM患者骨质疏松的发生，并可延缓患者骨质疏松的发展，减少患者的不良反应。
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（收稿日期：2019-10-18） （本文编辑：田婧）