【摘 要】
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目的:建立体外胰混合酶和胃蛋白酶的代谢评价模型,评价3种新型黄体生成素释放激素(LHRH)拮抗剂十肽A,B和C的体外代谢稳定性;用大鼠肝组织匀浆模型和蛋白酶抑制剂研究其降解机
【机 构】
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首都医科大学燕京医学院,北京101300
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目的:建立体外胰混合酶和胃蛋白酶的代谢评价模型,评价3种新型黄体生成素释放激素(LHRH)拮抗剂十肽A,B和C的体外代谢稳定性;用大鼠肝组织匀浆模型和蛋白酶抑制剂研究其降解机制,以便为该类化合物的结构优化提供实验基础.方法:采用盒式给药法,将3种肽分别与胰混合酶、胃蛋白酶在体外温孵,用高效液相色谱法测定不同时间点的合成肽的浓度,计算各个肽的半衰期,用以比较其稳定性大小;将其中较稳定的肽与大鼠肝组织匀浆和几种蛋白酶抑制剂在体外温孵,初步判断参与合成肽降解的蛋白酶类型.结果:3种合成肽在胰混合酶中的半衰期分别为108,60,44 min,作为对照组的degarelix的半衰期为84 min;3种合成肽在胃蛋白酶中温孵4h后,原型药物的保留率分别为94.5％,88.2％,94.1％,对照组degarelix的原型保留率为82.7％.其中较稳定的肽A与大鼠肝匀浆和各种酶抑制剂共同孵育1h后,加入氨肽酶抑制剂、胰蛋白酶抑制剂和丝氨酸蛋白酶抑制剂的实验组,原型药物的剩余量明显高于degarelix对照组,有显著性差异,而加入金属蛋白酶抑制剂的实验组,和对照组相比,则无显著性差异.结论:3种合成肽中,其中肽A在体外胰混合酶、胃蛋白酶中的稳定性较好;肽A在大鼠肝匀浆中的降解可能与氨肽酶、丝氨酸蛋白酶和胰蛋白酶有关.提示在该类LHRH拮抗剂的结构优化过程中,应着重考虑这几种酶的降解.
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