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摘 要：采用整体解决方案具有降低了生产质量控制风险、提高了药品生产无菌保障水平、工艺路线布局合理、工作效率高、降低成本等优点。随着新版GMP标准的不断深入实施，采用整体解决方案是行业发展的必然趋势。
关键词：无菌药品；冻干；方案
无菌工艺的产品、容器/密封件都必须事先分别用无菌方法处理，再于严格控制的环境下操作成最终的产品[1-5]。因为其最终产品不能进行灭菌操作，所以其任何的人为操作都是潜在的污染源。无菌药物和容器及密封件所暴露的环境区域，这个区域必须可以维持产品在无菌的状态。新版GMP 的实施，关键在于增强企业药品生产和质量管理保障能力，企业应依据自身产品的工艺特性，进行有针对性地实施改造[6-9]。对以上厂房设施的合理设计，直接关系到药品质量，乃至人们生命安全[10-12]。GMP的核心就是防治药品生产中的混批、混杂、污染和交叉污染[13-16]。很多企业GMP 改造完成后，生产不配套、协调性差，使药品在生产过程中的无菌保障风险加大。
1 无菌药品冻干制剂生产设计的常见问题
无菌冻干制剂生产设备主要包括抗生素瓶洗烘灌塞联动线、自动进出料系统、轧盖机、冻干机、胶塞清洗机等。目前大多药品生产企业分开采购设备，采购后再自行组合。这样的做法容易带来兼容性差，无菌保障风险加大。目前企业主要存在的问题有：人流与物流相互交叉；灌装联动线与冻干机之间物料传输交接点多，交叉污染的风险大；操作区与维护区均在B级区内，维护对B级环境影响；各个供应商技术和工艺设计对接协调性差；增加了企业组装难度；生产协调性差，主要生产数据不能集成管理；若存在重大缺陷，则各供应商往往会互相推责，导致药企技术人员难以评判是哪个供应商出了问题；药企设备采购成本及备件供应与售后服务的管理成本。
2 无菌药品冻干无菌制剂生产整体解决方案
GMP第五十条要求生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。相对而言，生产区厂房设施设计内容中的GMP风险将更加深远的地影响产品质量。制剂生产过程有生产人员直接参与，所以對人员和环境的保护也格外重要。在人流和物流规划中，首先考虑是物流的规划，也就是生产工艺路线。在物流规划中，关键设计原则包括：综合考虑物流路线合理性；采取合适的保护措施，避免交叉污染；避免洁净设备/部件和未清洗设备/部件共用同一储存区域；运输距离最短。人流规划主要关注人员对产品、产品对人员及生产环境的风险。从保护产品角度来讲，人流规划措施如下：医药洁净厂房要配备对人员进入实施控制的系统；生活用室，可根据需要设置，但不得对洁净区产生影响；通过人员净化室进入洁净区入口，应设置气闸室；尽量减少与物流的交叉等。在生产区平面布局设计中，既要有利于管理、减少环境清洁及消毒工作，也要有利于节约能源。建筑物空间的隔离和围堵策略应用，减少交叉污染。在生产区平面布局设计要考虑工艺设备本身及清洗的空间和设备支持系统需求以及设备维护保养空间等因素。在药品生产过程中，提高产品质量的核心就是要控制生产环境中的悬浮粒子、微生物和热原污染。因此，在项目设计制药企业必须提高装备水平，针对药品自身工艺的特性要求，采用整体解决方案，实现自动化、无菌化、标准化与集成化生产和管理。冻干工艺系统整体解决方案常使用的方法有灌装加塞机采用入墙式结构，灌装加塞机操作在B级区完成，维修在D级区完成；采用隔离技术，降低污染风险；降低灌装联动线与冻干机之间物料传输交接点；主要核心设备集中于一家企业采购。体解决方案主要具有以下优势：在B级区内灌装加塞机采用入墙式结构、单侧操作面，减少操作人员及操作人员的活动，减少微粒的产生；人流与物流无交叉；操作区与维护区有效分开，维修在D级区完成，避免了维护对B级环境的影响；减少B级区面积降低车间建造成本和运行成本；采用同一供应商，联动生产协调性好，降低了生产成本，方便管理；灌装联动线与冻干机之间物料传输交接点小，交叉污染风险小；一家企业进行验证确认及风险评估，避免了多家提供设备企业互相推脱的现象；减少了技术对接中的差错，降低了整体技术方案的差错概率；采购成本低，性价比好；降低了生产成本及以后的运行管理费用。
3 讨论
医药工业洁净厂房设施的设计除了要严格遵守GMP的相关规定之外，还必须执行现行有关的标准、规范，符合实用、安全、经济的要求。要从实际出发，充分利用现有资源并积极采用先进技术，既满足当前生产的需要，也要考虑未来的发展。采用整体解决方案具有降低了生产质量控制风险、工艺路线布局合理、工作效率高、提高了药品生产无菌保障水平、工艺设备的支持系统“穿墙”设置，施工成本低等优点。药厂可以根据自身的工艺布局，采用相应的布置方案予以解决。随着新版GMP标准的不断深入实施，采用整体解决方案是行业发展的必然趋势。
参考文献
[1]张继辉，邵蓉.新版GMP实施过程中亟需关注的问题与对策[J].中国药事，2012（1）.
[2]张凤.无菌原料药的无菌工艺验证[J].科技创业家，2014（8）.
[3]李瑞丹.药品生产工艺验证的思考[J].中国药业，2010（20）.
[4]田耀华.新版GMP实施后我国制药装备行业发展前景及趋势[J].机电信息，2011（29）.
[5]薛红霞，刘敏，林巍.无菌原料药的无菌工艺验证[J].河北企业，2013（7）.
[6]李晓明，丁洪勇.关于对新版GMP附录1的浅析——有关灭菌设备的要求及理解[J].中国医疗器械信息，2012（1）.
[7]赵伟.新版GMP无菌药品生产A级区净化设计研究[J].洁净与空调技术，2011（3）.
[8]翟铁伟，韩志伟.无菌原料药生产的无菌工艺验证[J].中国医药工业杂志，2004（12）.
[9]袁因.新版GMP施行制药业迎来大考[J].中国食品药品监管，2011（3）.
[10]陆军.新版GMP洁净度B级净化区换气次数探讨[J].医药工程设计，2011（5）.
[11]梁书臣，张素霞，刘树林，贾瑞江.无菌原料药的无菌工艺验证探讨[J].机电信息，2009（2）.
[12]林湘玉，李影.我国制药企业灭菌工艺验证存在的问题与对策[J].海峡药学，2011（12）.
[13]梁毅.新版GMP的主要变化与对制药企业的影响[J].机电信息，2011（11）.
[14]徐勇，杨悦.新版GMP中质量风险管理实施初探[J].中国执业药师，2011（7）.
[15]钱静杰，江波娜.培养基模拟灌装试验结果分析与调查[J].机电信息，2012（5）.
[16]陈晓莉.药品生产工艺验证的研究[J].中国药事，2008（12）.
关键词：无菌药品；冻干；方案
无菌工艺的产品、容器/密封件都必须事先分别用无菌方法处理，再于严格控制的环境下操作成最终的产品[1-5]。因为其最终产品不能进行灭菌操作，所以其任何的人为操作都是潜在的污染源。无菌药物和容器及密封件所暴露的环境区域，这个区域必须可以维持产品在无菌的状态。新版GMP 的实施，关键在于增强企业药品生产和质量管理保障能力，企业应依据自身产品的工艺特性，进行有针对性地实施改造[6-9]。对以上厂房设施的合理设计，直接关系到药品质量，乃至人们生命安全[10-12]。GMP的核心就是防治药品生产中的混批、混杂、污染和交叉污染[13-16]。很多企业GMP 改造完成后，生产不配套、协调性差，使药品在生产过程中的无菌保障风险加大。
1 无菌药品冻干制剂生产设计的常见问题
无菌冻干制剂生产设备主要包括抗生素瓶洗烘灌塞联动线、自动进出料系统、轧盖机、冻干机、胶塞清洗机等。目前大多药品生产企业分开采购设备，采购后再自行组合。这样的做法容易带来兼容性差，无菌保障风险加大。目前企业主要存在的问题有：人流与物流相互交叉；灌装联动线与冻干机之间物料传输交接点多，交叉污染的风险大；操作区与维护区均在B级区内，维护对B级环境影响；各个供应商技术和工艺设计对接协调性差；增加了企业组装难度；生产协调性差，主要生产数据不能集成管理；若存在重大缺陷，则各供应商往往会互相推责，导致药企技术人员难以评判是哪个供应商出了问题；药企设备采购成本及备件供应与售后服务的管理成本。
2 无菌药品冻干无菌制剂生产整体解决方案
GMP第五十条要求生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。相对而言，生产区厂房设施设计内容中的GMP风险将更加深远的地影响产品质量。制剂生产过程有生产人员直接参与，所以對人员和环境的保护也格外重要。在人流和物流规划中，首先考虑是物流的规划，也就是生产工艺路线。在物流规划中，关键设计原则包括：综合考虑物流路线合理性；采取合适的保护措施，避免交叉污染；避免洁净设备/部件和未清洗设备/部件共用同一储存区域；运输距离最短。人流规划主要关注人员对产品、产品对人员及生产环境的风险。从保护产品角度来讲，人流规划措施如下：医药洁净厂房要配备对人员进入实施控制的系统；生活用室，可根据需要设置，但不得对洁净区产生影响；通过人员净化室进入洁净区入口，应设置气闸室；尽量减少与物流的交叉等。在生产区平面布局设计中，既要有利于管理、减少环境清洁及消毒工作，也要有利于节约能源。建筑物空间的隔离和围堵策略应用，减少交叉污染。在生产区平面布局设计要考虑工艺设备本身及清洗的空间和设备支持系统需求以及设备维护保养空间等因素。在药品生产过程中，提高产品质量的核心就是要控制生产环境中的悬浮粒子、微生物和热原污染。因此，在项目设计制药企业必须提高装备水平，针对药品自身工艺的特性要求，采用整体解决方案，实现自动化、无菌化、标准化与集成化生产和管理。冻干工艺系统整体解决方案常使用的方法有灌装加塞机采用入墙式结构，灌装加塞机操作在B级区完成，维修在D级区完成；采用隔离技术，降低污染风险；降低灌装联动线与冻干机之间物料传输交接点；主要核心设备集中于一家企业采购。体解决方案主要具有以下优势：在B级区内灌装加塞机采用入墙式结构、单侧操作面，减少操作人员及操作人员的活动，减少微粒的产生；人流与物流无交叉；操作区与维护区有效分开，维修在D级区完成，避免了维护对B级环境的影响；减少B级区面积降低车间建造成本和运行成本；采用同一供应商，联动生产协调性好，降低了生产成本，方便管理；灌装联动线与冻干机之间物料传输交接点小，交叉污染风险小；一家企业进行验证确认及风险评估，避免了多家提供设备企业互相推脱的现象；减少了技术对接中的差错，降低了整体技术方案的差错概率；采购成本低，性价比好；降低了生产成本及以后的运行管理费用。
3 讨论
医药工业洁净厂房设施的设计除了要严格遵守GMP的相关规定之外，还必须执行现行有关的标准、规范，符合实用、安全、经济的要求。要从实际出发，充分利用现有资源并积极采用先进技术，既满足当前生产的需要，也要考虑未来的发展。采用整体解决方案具有降低了生产质量控制风险、工艺路线布局合理、工作效率高、提高了药品生产无菌保障水平、工艺设备的支持系统“穿墙”设置，施工成本低等优点。药厂可以根据自身的工艺布局，采用相应的布置方案予以解决。随着新版GMP标准的不断深入实施，采用整体解决方案是行业发展的必然趋势。
参考文献
[1]张继辉，邵蓉.新版GMP实施过程中亟需关注的问题与对策[J].中国药事，2012（1）.
[2]张凤.无菌原料药的无菌工艺验证[J].科技创业家，2014（8）.
[3]李瑞丹.药品生产工艺验证的思考[J].中国药业，2010（20）.
[4]田耀华.新版GMP实施后我国制药装备行业发展前景及趋势[J].机电信息，2011（29）.
[5]薛红霞，刘敏，林巍.无菌原料药的无菌工艺验证[J].河北企业，2013（7）.
[6]李晓明，丁洪勇.关于对新版GMP附录1的浅析——有关灭菌设备的要求及理解[J].中国医疗器械信息，2012（1）.
[7]赵伟.新版GMP无菌药品生产A级区净化设计研究[J].洁净与空调技术，2011（3）.
[8]翟铁伟，韩志伟.无菌原料药生产的无菌工艺验证[J].中国医药工业杂志，2004（12）.
[9]袁因.新版GMP施行制药业迎来大考[J].中国食品药品监管，2011（3）.
[10]陆军.新版GMP洁净度B级净化区换气次数探讨[J].医药工程设计，2011（5）.
[11]梁书臣，张素霞，刘树林，贾瑞江.无菌原料药的无菌工艺验证探讨[J].机电信息，2009（2）.
[12]林湘玉，李影.我国制药企业灭菌工艺验证存在的问题与对策[J].海峡药学，2011（12）.
[13]梁毅.新版GMP的主要变化与对制药企业的影响[J].机电信息，2011（11）.
[14]徐勇，杨悦.新版GMP中质量风险管理实施初探[J].中国执业药师，2011（7）.
[15]钱静杰，江波娜.培养基模拟灌装试验结果分析与调查[J].机电信息，2012（5）.
[16]陈晓莉.药品生产工艺验证的研究[J].中国药事，2008（12）.