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【摘 要】高血压是影响人类健康的常见疾病，目前我国高血压人群已突破3.3亿，每年因高血压及并发症致死的人数已居因病死亡人数前列，抗高血压药物的研究一直是药物开发的重点。二氢吡啶类钙拮抗剂是一类上市品种多、临床应用广和降压作用强的心血管疾病治疗药物。阿折地平是一种新型的钙拮抗剂，临床应用于高血压疾病的治疗，具有平稳温和降压、疗效显著，对心率影响小的特点，具有良好的应用前景。本文就阿折地平的合成工艺进行了研究。我公司阿折地平合成工艺是以环氧氯丙烷与二苯甲胺为起始原料，经N-烷基化环合、酯化、Pinner合成得到 1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯，然后与2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸异丙酯发生Knoevenagel反应得到。再经转晶得到α晶型的阿折地平。本文在合成方法上进行了改进，降低成本、减少污染，具有反应条件温和、收率较佳、产品质量好等特点，适合规模生产。
【关键词】高血压；二氢吡啶类钙拮抗剂；阿折地平；工艺改进
0.引言
目前我国高血压患者人数已超过3.3亿，每年还在以1000万的人数继续增加。而且，高血压已不再是中老年人的“专利”，30岁以下的人高血压的患病率已达到10%，上升趋势远高于老年人。
高血压是心血管疾病的主要因素之一，若不及时有效控制易导致严重后果。
高血压病因复杂，涉及遗传、环境、神经、内分泌、血流动力学、细胞内离子浓度等多方面。其中细胞内钙离子具有极其重要的生理功能，钙拮抗剂通过调节细胞内钙离子的浓度，促进血管平滑肌舒张，尤其对动脉平滑肌的舒张作用更为明显，导致外周血管阻力降低，血压下降；对心脏而言，钙拮抗剂能阻滞钙离子内流，相应降低心脏做功，减少心肌耗氧量，对缺血心肌具有保护作用和抗心肌肥厚作用。因而钙拮抗剂广泛应用于治疗高血压、心肌缺血和慢性充血性心力衰竭等。
钙拮抗剂按化学结构可分为：二氢吡啶类、芳烷基胺类和苯丙硫氮杂卓类，二氢吡啶类钙拮抗剂是上市品种多，临床应用广和降压作用强的一类钙拮抗剂，其具有良好的市场。
阿折地平是一种新型的二氢吡啶钙拮抗剂，具有良好的药理性质，平稳温和降压，疗效显著，对心率影响小，不激活血管紧张素原-血管紧张素-醛固酮系统，与血管组织亲和力高，舒张外周血管的作用是硝苯地平的5～10倍，降低全身血管阻力，但不影响正常血压变化。
阿折地平是由日本三共（Sankyo）制药公司和宇部（Ube）公司联合研究开发，于2003年2月以商品名Calblock在日本上市，专利优先权日期为1986年10月。
1.阿折地平合成路线
我公司阿折地平合成路线采用的是通用的Hantzsch合成法，如下图所示以环氧氯丙烷（表氯醇）（2）与二苯甲胺（3）为原料，经环合、酯化和Pinner脒合成得到化合物（7），其中还有一个关键的中间体（10）是以间硝基苯甲醛（8）和乙酰乙酸异丙酯（9）为原料制的，经Knoevenagel反应生成阿折地平粗品，再经转晶得到α晶型的阿折地平（1）。
本文以上述文献路线为基础，对部分合成工艺进行了优化，并对所需的α-晶型的制备工艺进行了研究，研究成果已经通过企业产业化大生产验证。
2.阿折地平工艺研究
2.1 1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷（4）的制备
文献[9]，[10]报道了（4）的制备方法，均是以原料2和3先在室温条件下反应生成中间产物，然后回流反应生成4，但均存在反应时间长（72-144h）和收率低（51-61%）的缺点。
我们对文献的方法进行了重复，实验结果表明反应温度是影響反应的主要因素，我们对反应进行了TLC（二氯甲烷/甲醇=19/1）跟踪，以原料3在反应体系中消失为反应终点，确定了不同温度下的反应时间， 10℃反应速度非常慢，80℃反应速度虽然非常快，但副反应增多，最终确认反应最佳温度为40℃，反应时间为12小时。
另外我们在保温反应结束后，采用50℃蒸馏蒸除2/3的甲醇后降温析晶的方法取代直接降温析晶然后过滤后滤液进行重结晶的方法，在保证收率的情况下简便了操作，同时提升了化合物4的质量。
小结：
经过工艺优化取得了以下成果：
在2和3反应生产4的过程中，优化得到最佳反应温度为40℃，使反应时间由原来的30h（原工艺为25℃反应）降低为12小时；将后处理进行了优化，即简便了操作，又提高了质量，便于进一步进行产业化生产。
2.2 1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯（6）的制备
文献[8]将4和5在二环己基碳二亚胺（DCC）作用下缩合得到6，我们重复文献方法可以不精制直接得到化合物6，但6的含量和纯度不理想，经过后续实验（6合成7）发现6含量较低时直接影响6合成7的反应，甚至得不到晶体状态下的化合物7，对此，我们对6重结晶进行了研究，我们采用甲醇，乙醇，丙酮等溶剂对6进行重结晶，最终确认乙醇的精制效果最好。
2.3 1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯（7）的制备
Pinner合成脒是在酸性条件下对氰基化合物亲核加成生成中间产物，再与氨供体反应生成脒化合物（7），由于7具有高吸湿性，所以7一般不经过精制直接用于后续反应（这也就是为什么6一定要经过精制才可以制备7，否则生成质量较差的7，而又无法精制，直接影响后续反应），我们对其工艺进行了优化。
2.3.1水的影响
氰基化合物经Pinner合成既能制备脒化合物，又能水解生成相应的酯化合物，因此，该反应必须严格无水操作，所用溶剂，氯化氢气体，氨气都需要干燥。
2.3.2反应温度的影响
在6制备7的反应过程中，我们比较了-20℃以下，-20～-10℃，-10～0℃，0～5℃，5～10℃等反应情况，经TLC跟踪发现低温反应速度较慢，温度过高副反应增多，最终确认反应温度以-10～0℃为最佳。 小结：
经过工艺优化，我们确认6合成7的反应必须要在无水条件下进行，反应温度选择-10～0℃为最佳，能有效减少副反应。
2.4 2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷）酯-5-羧酸异丙酯·CH3OH（Azelnidipine·CH3OH）的制备
文献[8]以甲醇钠为缩合剂制备阿折地平，从工业化角度考虑，我们尝试了多种碱制备阿折地平，以便选择更易工业化生产的碱，我们分别对碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠和三乙胺进行了平行对照实验，经比较三乙胺的反应收率最高，反应速度快。
另外，反应粗品中含有一些杂质，难以分离提纯，文献[7]是以甲醇提纯，我们尝试了乙酸乙酯、丙酮、乙醇等常用溶剂精制粗品，但均未取得良好的纯化效果，经比较，甲醇仍是良好的精制溶剂，经研究表明阿折地平与甲醇形成结晶醇，阿折地平·CH3OH从母液中析出，而副产物无法与甲醇形成结晶醇而留在母液中从而达到分离提纯目的。
小结：经过工艺优化，我们用三乙胺代替文献[8]使用甲醇钠，收率由65%提高至80%，以甲醇为结晶溶剂，得到高纯度的阿折地平·CH3OH。
2.5阿折地平晶型研究
阿折地平具有两种晶型，α-晶型和β-晶型，其中α-晶型药效良好，应用于临床。阿折地平的晶型制备至关重要，我们针对晶型进行了研究。
我们参照文献[5]制得α-晶型的阿折地平，但在实验过程中，我们发现两个问题，一是得到的α-晶型阿折地平熔程较长（116-128℃），二是文献条件很容易得到β-晶型阿折地平（熔点195℃），经过一系列实验发现转晶时温度和时间是影响晶型的关键因素，最终我们将最佳转晶条件设定为：50℃保温搅拌1小时，降温离心。
3.阿折地平工艺研究总结
阿折地平为新型的钙拮抗剂，用于治疗高血压。我们在调研文献的基础上，选择环氧氯丙烷（2）与二苯甲胺（3）为起始原料，经环合、酯化、Pinner合成得到7，然后与间硝基苯甲醛（8）和乙酰乙酸异丙酯（9）发生Knoevenagel反应合成的（10）经Hantzsch合成制的1，再经过转晶得到所需的α-晶型阿折地平。
我们根据企业实际生产需要，对阿折地平合成工艺进行了研究，取得如下结果：
（1）在2和3反应生产4的过程中，优化得到最佳反应温度为40℃，使反应时间由原来的30h（原工艺为25℃反应）降低为12小时；将后处理进行了优化，即简便了操作，又提高了质量，便于进一步进行产业化生产。
（2）在4和5制备6的过程中，我们采用乙醇对6进行了结晶，解决了6的质量对后续反应的影响。
（3）在脒化反应中，经过工艺优化，我们确认6合成7的反应必须要在无水条件下进行，反应温度选择-10～0℃为最佳，能有效减少副反应。
（4）在Hantzsch合成反应中，经过工艺优化，我们用三乙胺代替文献[8]使用甲醇钠，收率由65%提高至80%，以甲醇为结晶溶剂，得到高纯度的阿折地平·CH3OH。
（5）在阿折地平转晶研究中，我们以文献[5]为基础经过大量实验最终确定了最适宜的转晶条件。
（6）以后工艺改进经我所在的公司进行了三批以上大生产实践，证明工艺确实可行，适合产业化生产用。
【参考文献】
[1]陈修，陈维洲，曾贵云.心血管药理学（第三版）[M].北京：人民卫生出版：426-490.
[2]谢和辉，苏定冯.国际高血压治疗新药研究现状和展望.世界临床药学，2003，24（5）：265-269.
[3]Zannad F.Effects of calcium antagonists on atherosolerosis progression and intima media thickness[J].Drugs，2000，59（2）：39-39.
[4]Wellington K，Scott L J.Azelnidipine[J].Drugs，2003，63（23）：2613-2621.
[5]Koike H，Kimura T，Kawasaki T，at al，Azelnidipine，a jong-acting calcium channel blocker with slow onset and high vascular affmity[J].Annual Report of Sankyo Research Laboratories，2002，54：1-64.
[6]Friedrich B，Wulf V.4-Aryl-1.4-dihydropyridine[P].US：3485847，1969-12-23.
[7]Takashi K，Teruhiko I，Shigeyoshi N，et al.Novel2-Amino-1，4-dihydropyridine calcium antagonists Ⅱ，Synthesis and antihypertensive Effects of2-Amino-1，4-dihydropyridine derivatives having N，N-Dialkylaminonoalkoxycarbonyl groups at3-and/or3-position[J].Chem.Pharm，Bull，1395，43（5）：797-817.
[8]小池博之，四野弘四，吉本呂文.二氢吡啶衍生物的制备方法[P].CN：1017897，1992-08-19.
[9]Anderson A G，Lox R.The synthesis of Azetidine-3-carboxylic acid[J].J.Org，Chem，1972，37（24）：3953-3958.
[10]Marc V，Alain C and Scrge M，A convenient method for the preparation of 3-Azetidinylidene ncetic acid[J].Chem，Lett.，1999：605-606.
【关键词】高血压；二氢吡啶类钙拮抗剂；阿折地平；工艺改进
0.引言
目前我国高血压患者人数已超过3.3亿，每年还在以1000万的人数继续增加。而且，高血压已不再是中老年人的“专利”，30岁以下的人高血压的患病率已达到10%，上升趋势远高于老年人。
高血压是心血管疾病的主要因素之一，若不及时有效控制易导致严重后果。
高血压病因复杂，涉及遗传、环境、神经、内分泌、血流动力学、细胞内离子浓度等多方面。其中细胞内钙离子具有极其重要的生理功能，钙拮抗剂通过调节细胞内钙离子的浓度，促进血管平滑肌舒张，尤其对动脉平滑肌的舒张作用更为明显，导致外周血管阻力降低，血压下降；对心脏而言，钙拮抗剂能阻滞钙离子内流，相应降低心脏做功，减少心肌耗氧量，对缺血心肌具有保护作用和抗心肌肥厚作用。因而钙拮抗剂广泛应用于治疗高血压、心肌缺血和慢性充血性心力衰竭等。
钙拮抗剂按化学结构可分为：二氢吡啶类、芳烷基胺类和苯丙硫氮杂卓类，二氢吡啶类钙拮抗剂是上市品种多，临床应用广和降压作用强的一类钙拮抗剂，其具有良好的市场。
阿折地平是一种新型的二氢吡啶钙拮抗剂，具有良好的药理性质，平稳温和降压，疗效显著，对心率影响小，不激活血管紧张素原-血管紧张素-醛固酮系统，与血管组织亲和力高，舒张外周血管的作用是硝苯地平的5～10倍，降低全身血管阻力，但不影响正常血压变化。
阿折地平是由日本三共（Sankyo）制药公司和宇部（Ube）公司联合研究开发，于2003年2月以商品名Calblock在日本上市，专利优先权日期为1986年10月。
1.阿折地平合成路线
我公司阿折地平合成路线采用的是通用的Hantzsch合成法，如下图所示以环氧氯丙烷（表氯醇）（2）与二苯甲胺（3）为原料，经环合、酯化和Pinner脒合成得到化合物（7），其中还有一个关键的中间体（10）是以间硝基苯甲醛（8）和乙酰乙酸异丙酯（9）为原料制的，经Knoevenagel反应生成阿折地平粗品，再经转晶得到α晶型的阿折地平（1）。
本文以上述文献路线为基础，对部分合成工艺进行了优化，并对所需的α-晶型的制备工艺进行了研究，研究成果已经通过企业产业化大生产验证。
2.阿折地平工艺研究
2.1 1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷（4）的制备
文献[9]，[10]报道了（4）的制备方法，均是以原料2和3先在室温条件下反应生成中间产物，然后回流反应生成4，但均存在反应时间长（72-144h）和收率低（51-61%）的缺点。
我们对文献的方法进行了重复，实验结果表明反应温度是影響反应的主要因素，我们对反应进行了TLC（二氯甲烷/甲醇=19/1）跟踪，以原料3在反应体系中消失为反应终点，确定了不同温度下的反应时间， 10℃反应速度非常慢，80℃反应速度虽然非常快，但副反应增多，最终确认反应最佳温度为40℃，反应时间为12小时。
另外我们在保温反应结束后，采用50℃蒸馏蒸除2/3的甲醇后降温析晶的方法取代直接降温析晶然后过滤后滤液进行重结晶的方法，在保证收率的情况下简便了操作，同时提升了化合物4的质量。
小结：
经过工艺优化取得了以下成果：
在2和3反应生产4的过程中，优化得到最佳反应温度为40℃，使反应时间由原来的30h（原工艺为25℃反应）降低为12小时；将后处理进行了优化，即简便了操作，又提高了质量，便于进一步进行产业化生产。
2.2 1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯（6）的制备
文献[8]将4和5在二环己基碳二亚胺（DCC）作用下缩合得到6，我们重复文献方法可以不精制直接得到化合物6，但6的含量和纯度不理想，经过后续实验（6合成7）发现6含量较低时直接影响6合成7的反应，甚至得不到晶体状态下的化合物7，对此，我们对6重结晶进行了研究，我们采用甲醇，乙醇，丙酮等溶剂对6进行重结晶，最终确认乙醇的精制效果最好。
2.3 1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯（7）的制备
Pinner合成脒是在酸性条件下对氰基化合物亲核加成生成中间产物，再与氨供体反应生成脒化合物（7），由于7具有高吸湿性，所以7一般不经过精制直接用于后续反应（这也就是为什么6一定要经过精制才可以制备7，否则生成质量较差的7，而又无法精制，直接影响后续反应），我们对其工艺进行了优化。
2.3.1水的影响
氰基化合物经Pinner合成既能制备脒化合物，又能水解生成相应的酯化合物，因此，该反应必须严格无水操作，所用溶剂，氯化氢气体，氨气都需要干燥。
2.3.2反应温度的影响
在6制备7的反应过程中，我们比较了-20℃以下，-20～-10℃，-10～0℃，0～5℃，5～10℃等反应情况，经TLC跟踪发现低温反应速度较慢，温度过高副反应增多，最终确认反应温度以-10～0℃为最佳。 小结：
经过工艺优化，我们确认6合成7的反应必须要在无水条件下进行，反应温度选择-10～0℃为最佳，能有效减少副反应。
2.4 2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷）酯-5-羧酸异丙酯·CH3OH（Azelnidipine·CH3OH）的制备
文献[8]以甲醇钠为缩合剂制备阿折地平，从工业化角度考虑，我们尝试了多种碱制备阿折地平，以便选择更易工业化生产的碱，我们分别对碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠和三乙胺进行了平行对照实验，经比较三乙胺的反应收率最高，反应速度快。
另外，反应粗品中含有一些杂质，难以分离提纯，文献[7]是以甲醇提纯，我们尝试了乙酸乙酯、丙酮、乙醇等常用溶剂精制粗品，但均未取得良好的纯化效果，经比较，甲醇仍是良好的精制溶剂，经研究表明阿折地平与甲醇形成结晶醇，阿折地平·CH3OH从母液中析出，而副产物无法与甲醇形成结晶醇而留在母液中从而达到分离提纯目的。
小结：经过工艺优化，我们用三乙胺代替文献[8]使用甲醇钠，收率由65%提高至80%，以甲醇为结晶溶剂，得到高纯度的阿折地平·CH3OH。
2.5阿折地平晶型研究
阿折地平具有两种晶型，α-晶型和β-晶型，其中α-晶型药效良好，应用于临床。阿折地平的晶型制备至关重要，我们针对晶型进行了研究。
我们参照文献[5]制得α-晶型的阿折地平，但在实验过程中，我们发现两个问题，一是得到的α-晶型阿折地平熔程较长（116-128℃），二是文献条件很容易得到β-晶型阿折地平（熔点195℃），经过一系列实验发现转晶时温度和时间是影响晶型的关键因素，最终我们将最佳转晶条件设定为：50℃保温搅拌1小时，降温离心。
3.阿折地平工艺研究总结
阿折地平为新型的钙拮抗剂，用于治疗高血压。我们在调研文献的基础上，选择环氧氯丙烷（2）与二苯甲胺（3）为起始原料，经环合、酯化、Pinner合成得到7，然后与间硝基苯甲醛（8）和乙酰乙酸异丙酯（9）发生Knoevenagel反应合成的（10）经Hantzsch合成制的1，再经过转晶得到所需的α-晶型阿折地平。
我们根据企业实际生产需要，对阿折地平合成工艺进行了研究，取得如下结果：
（1）在2和3反应生产4的过程中，优化得到最佳反应温度为40℃，使反应时间由原来的30h（原工艺为25℃反应）降低为12小时；将后处理进行了优化，即简便了操作，又提高了质量，便于进一步进行产业化生产。
（2）在4和5制备6的过程中，我们采用乙醇对6进行了结晶，解决了6的质量对后续反应的影响。
（3）在脒化反应中，经过工艺优化，我们确认6合成7的反应必须要在无水条件下进行，反应温度选择-10～0℃为最佳，能有效减少副反应。
（4）在Hantzsch合成反应中，经过工艺优化，我们用三乙胺代替文献[8]使用甲醇钠，收率由65%提高至80%，以甲醇为结晶溶剂，得到高纯度的阿折地平·CH3OH。
（5）在阿折地平转晶研究中，我们以文献[5]为基础经过大量实验最终确定了最适宜的转晶条件。
（6）以后工艺改进经我所在的公司进行了三批以上大生产实践，证明工艺确实可行，适合产业化生产用。
【参考文献】
[1]陈修，陈维洲，曾贵云.心血管药理学（第三版）[M].北京：人民卫生出版：426-490.
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[3]Zannad F.Effects of calcium antagonists on atherosolerosis progression and intima media thickness[J].Drugs，2000，59（2）：39-39.
[4]Wellington K，Scott L J.Azelnidipine[J].Drugs，2003，63（23）：2613-2621.
[5]Koike H，Kimura T，Kawasaki T，at al，Azelnidipine，a jong-acting calcium channel blocker with slow onset and high vascular affmity[J].Annual Report of Sankyo Research Laboratories，2002，54：1-64.
[6]Friedrich B，Wulf V.4-Aryl-1.4-dihydropyridine[P].US：3485847，1969-12-23.
[7]Takashi K，Teruhiko I，Shigeyoshi N，et al.Novel2-Amino-1，4-dihydropyridine calcium antagonists Ⅱ，Synthesis and antihypertensive Effects of2-Amino-1，4-dihydropyridine derivatives having N，N-Dialkylaminonoalkoxycarbonyl groups at3-and/or3-position[J].Chem.Pharm，Bull，1395，43（5）：797-817.
[8]小池博之，四野弘四，吉本呂文.二氢吡啶衍生物的制备方法[P].CN：1017897，1992-08-19.
[9]Anderson A G，Lox R.The synthesis of Azetidine-3-carboxylic acid[J].J.Org，Chem，1972，37（24）：3953-3958.
[10]Marc V，Alain C and Scrge M，A convenient method for the preparation of 3-Azetidinylidene ncetic acid[J].Chem，Lett.，1999：605-606.