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[摘要] S100A13属于钙结合蛋白家族的成员。成纤维细胞生长因子1（FGF-1）不能通过经典的内质网-高尔基体途径释放。但FGF-1与S100A13可结合成多蛋白释放复合体，实现跨磷脂膜的出胞转运，而发挥其生物学作用。S100A13与FGF-1在肿瘤及心血管疾病中均有表达，在疾病的病理过程中有重要作用。
[关键词] 钙结合蛋白S100A13；成纤维细胞生长因子1；多蛋白释放复合体
[中图分类号] R329.25 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2013）03-0038-02
钙结合蛋白S100A13（S100 calcium binding protein A13）属于钙结合蛋白家族的一个较新成员，成纤维细胞生长因子1（FGF-1，Fibroblast growth factor）为氨基端具有信号肽序列的分泌蛋白质，两种因子在体内均有特异性表达及多种生物学作用。S100A13和FGF-1目前在恶性肿瘤中的研究还不多见。但是已有研究发现，在恶性肿瘤中两者呈阳性表达，且两者具有一定相关性，这预示着二者对恶性肿瘤的发生、浸润、转移及预后可能有重要影响，并且有成为肿瘤诊断标志物及治疗靶点的可能。本文对S100A13和FGF-1的结构、结构的基本表达及功能等研究进展综述如下。
1 S100A13和FGF-1的结构
1.1 S100A13基因结构
S100A13 基因定位于人染色体的1q21，DNA全长8979 bp，有4个外显子，3个内含子，编码98个氨基酸，蛋白分子量为11 kD，呈酸性[1]。S100A13由两个EF-手型结构组成， 第一个EF-手型结合于钙离子的螺旋-环-螺旋配基之上，与传统的S100结构一样，两侧为疏水区，中央为铰链区。第二个EF手型结构与传统的S100结构不同，在结构域中含有一个独特的赖氨酸残基，其羧基端的最后11个氨基酸由6个赖氨酸和2个精氨酸残基组成。这个独特结构影响Ca2 结合能力，能与其他蛋白例如FGF-1相结合，而发挥重要的生物学效应[2]。
1.2 FGF-1基因结构
FGF-1属于成纤维细胞生长因子家族，是其家族的重要一员。成纤维细胞生长因子家族是体内重要的有丝分裂原，内胚层和神经外胚层细胞的分化过程几乎都有这一家族成员的参与，肿瘤的发生、与血管生成相关的器官形成和伤口愈合等都与该家族有密切关系。FGF-1 基因定位于染色体5q31，由154个氨基酸、3组相似的折叠模式组成，每组折叠模式由4个反平行的β折叠组成，β折叠使蛋白质分子更具疏水性，其中4个平行反结构也可能由有两种不同稳定性的FGF-1的独立结构组成稳定亚结构，其中β折叠在蛋白质分子穿越细胞膜中起关键作用[3，4]。
2 S100A13和FGF-1的结构的基本表达
S100A13蛋白的细胞和组织分布具有特异性，与炎症、组织的损伤与修复、肿瘤等诸多疾病相关。通过多组织膜，S100A13蛋白在甲状腺、脑组织、心肌、肾脏、胰腺、小肠、膀胱、子宫、骨骼肌、胸腺等器官和组织中高度表达。在胎儿体内，S100A13蛋白也有一定程度的表达。通过对胎儿脑组织的检测，孕12周胎儿的海马可以检测到S100A 13蛋白，至孕12～20周，S100A 13蛋白表达逐渐至最高峰，孕28周以后，其表达呈下降趋势。S100A 13蛋白表达在颞侧大脑皮层的研究结果与在海马的表达情况基本一致。S100A13 蛋白主要定位在胞质中，部分细胞核周染色较深。在正常生理状态下细胞只表达FGF-1，在应激状态下，缺氧、热休克、无血清条件培养、氧化低密度脂蛋白（oxLDL）处理等都可以诱导FGF-1的释放[5，6]。S100A13 与多个膜蛋白相互作用[7]，且在热休克、应激等情况下介导FGF-1和IL-1α的跨膜转运。
刘畅等[8]采用免疫组织化学法，检测到S100A13 在甲状腺癌、甲状腺腺瘤中均有较高表达，在正常甲状腺正常组织中也有64. 3%，但是在甲状腺癌、甲状腺腺瘤中的阳性率显著高于正常甲状腺组织。FGF-1在甲状腺癌、甲状腺腺瘤的阳性率分别为89.3%、60.0%，显著高于正常组织。在胃、肝脏、前列腺、淋巴结、外周血淋巴细胞等组织中，FGF-1都呈低表达。张鹏等[9]S100A13在肝癌、相应癌旁和正常肝组织中均有表达，且在肝癌中的表达显著增高，且其表达与患者性别、年龄及病理分级无关。刘敏等[10]研究在婴幼儿肾母细胞瘤中FGF-1为高表达，认为FGF-1参与了肿瘤发生发展。
3 S100A13和FGF-1的功能
3.1 S100A13的功能
S100 家族位于稳定性差的1q21，此种稳定性差主要表现在易发生各种染色体重排，在多种肿瘤中，有S100成员均有异常表达，且肿瘤的浸润和转移也与其有关。S100A13的异常表达与肿瘤发生是否有关联，目前还未明确。S100A13的功能：在缺氧、热休克、应激等因素干预下，S100A13对Cu2 依赖性的FGF-1等细胞因子进行跨膜释放，完成FGF-1非经典分泌途径。
S100A13 mRNA 表达与肿瘤的发生发展及其入侵表型成正相关[11]，在肝癌中S100A13为高表达的管腔样组织，在新增生的胆管中S100A13为有高表达蛋白，在部分肿瘤浸润交界部位S100A13 高度阳性，Massi等研究发现S100A13与黑素瘤的血管生成成正相关[12]，Matsunaga等[13]研究显示，在星型胶质细胞瘤中，S100A 13呈过度表达。并且S100 A13同时参与腺腔结构生成和炎症反应，介导的纤维蛋白溶酶原功能[14，15]。
3.2 FGF-1的功能
FGF-1广泛分布于机体组织中，并且参与许多病理过程。FGF-1在组织器官发育、血细胞生成、血管生成、伤口愈合、肿瘤发生等过程中也发挥着重要作用，如促DNA 合成等。FGF-1具有舒张血管、调节神经等内分泌激素样活性，对肝素也具有高度的亲和性，是成纤维细胞、神经细胞和血管内皮细胞等多种细胞的重要生长因子。FGF-1参与血管再生，在肿瘤的发生和转移过程中发挥作用，在对心肌梗死修复、膀胱癌、黑色素瘤、子宫平滑肌瘤等恶性肿瘤的研究中已发现[16]。S100A13和FGF-1 能够与多种酸性磷脂结合，提高多蛋白复合体穿越细胞膜的效率，经磷酸化修饰后，这些蛋白质形成复合物并结合于染色体DNA的特定增强子上，启动其他蛋白质的表达和转录，从而引起细胞过度增殖[17，18]。在Cu2 的参与下，S100A13通过介导FGF-1的释放而发挥其生物学功能，是FGF-1释放过程中的重要载体蛋白。 S100A13与FGF-1可能成为临床诊断和治疗恶性肿瘤以及判断预后的新的生物学标志、肿瘤基因治疗的新靶点，其高表达与某些疾病的发生发展呈正相关，但是具体相关程度以及使用S100A 13阻断药物后是否可通过抑制FGF-1的释放，从而减轻FGF-1介导疾病的作用，还有待于进一步研究探讨。
[参考文献]
[1] Ridinger K，Schafer BW，Durussel I，et al. S100A13： Biochemical characterization and subcellular localization in different cell lines[J]. Biol Chem，2000，275（12）：8686-8694.
[2] Imai FL，Nagata K，Yonezawa N，et al. Structure of calciumbound human S100A13 at pH 7.5 at 1.8 A resolution[J]. Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun，2008，64（Pt2）：70-76.
[3] Prudovsky I， M and inova A，Sold iR， et al. The non-classical export routes： FGF-1 and IL-1 alpha point theway[J]. Cell Sci，2003，116（Pt24）：4871-4881.
[4] ChiYH，Kumar TK，Chiu IM，et al. Identification of rare partially unfoled states in equilibrium with the nativecon form at ion in an all beta-barrel protein[J]. J Biol Chem，2002，277 （38）：34941-34948.
[5] Matsunaga H，Ueda H. Evidence for serum-deprivation-induced corelease of FGF-1 and S100A13 from astrocytes[J]. Neurochem Int，2006，49（3）：294-303.
[6] Prudovsky I，Tarantini F，Landriscina M. Secretion without Golgi[J]. J Cell Biochem，2008，103（5）：1327-1343.
[7] Daily AE，Rajalingam D，Kumar TK. Interactions defined between S100A13 and annexin peptides： Insight into non-classical secrection[J].Biophysical Journal，2009，96（3）：446a-447a.
[8] 刘畅，曹仁贤，钟警，等. 甲状腺癌组织中S100A13、FGF-1表达及意义[J]. 实用癌症杂志，2009，24（1）：19-21，25.
[9] 张鹏，黄朋，郭先文，等. 钙结合蛋白S100A13在肝癌组织中的表达及其临床意义[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志，2011，18（2）：206-210.
[10] 刘敏，吴秀贞. FGF-1、MAPK-1 在肾母细胞瘤中的表达及其意义[J].中华全科医学，2011，9（11）：1754-1755.
[11] Pierce A，Barron N，Linehan R，et al. Identification of a novel，functional role for S100A13 in invasive lung cancer cell lines[J]. Eur J Cancer，2008，44（1）：151-159.
[12] Massi D，Landriscina M，Piscazzi A，et al. S100A13 is a new angiogenic marker in human melanoma[J]. Mod Pathol，2010，23（6）：804-813.
[13] Matsunaga H，Ueda H. Voltage-dependent N-type Ca2 channel activity regulates the in teraction between FGF-1 and S100A13 for stress-induced non-vesicular release[J]. Cell Mol Neurobiol，2006， 26（3）：237-246.
[14] Soren H，Stanimir K，Ivan K. Endoglin（cd105） and S100A13 as markers of active angiogenesis in endometriosis[J]. Reprod Biol，2005，5（1）：51-67.
[15] Semov A，Moreno MJ，Onichtchenko A，et al. Metastasis-associated protein S100A4 induces angiogenesis through interaction with annexin Ⅱ and accelerated plasmin formation[J]. Biol Chem，2005， 280（21）：20833-20841.
[16] 陶言言，王子安. 原癌基因Fra-1与肿瘤研究进展[J]. 中华全科医学，2010，8（3）：121-122.
[17] Presta M，Dell’Era P，Mitola S. Fibroblast growth factor /fibroblast growth factor receptor system in angiogenesis[J]. Cytokine Growth Factor Rev，2005，16（2）：159-178.
[18] Korc M，Friesel RE.The role of fibroblast growth factors in tumor growth[J]. Curr Cancer Drug Targets，2009，9（5）：639-651.
（收稿日期：2012-08-02）
[关键词] 钙结合蛋白S100A13；成纤维细胞生长因子1；多蛋白释放复合体
[中图分类号] R329.25 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2013）03-0038-02
钙结合蛋白S100A13（S100 calcium binding protein A13）属于钙结合蛋白家族的一个较新成员，成纤维细胞生长因子1（FGF-1，Fibroblast growth factor）为氨基端具有信号肽序列的分泌蛋白质，两种因子在体内均有特异性表达及多种生物学作用。S100A13和FGF-1目前在恶性肿瘤中的研究还不多见。但是已有研究发现，在恶性肿瘤中两者呈阳性表达，且两者具有一定相关性，这预示着二者对恶性肿瘤的发生、浸润、转移及预后可能有重要影响，并且有成为肿瘤诊断标志物及治疗靶点的可能。本文对S100A13和FGF-1的结构、结构的基本表达及功能等研究进展综述如下。
1 S100A13和FGF-1的结构
1.1 S100A13基因结构
S100A13 基因定位于人染色体的1q21，DNA全长8979 bp，有4个外显子，3个内含子，编码98个氨基酸，蛋白分子量为11 kD，呈酸性[1]。S100A13由两个EF-手型结构组成， 第一个EF-手型结合于钙离子的螺旋-环-螺旋配基之上，与传统的S100结构一样，两侧为疏水区，中央为铰链区。第二个EF手型结构与传统的S100结构不同，在结构域中含有一个独特的赖氨酸残基，其羧基端的最后11个氨基酸由6个赖氨酸和2个精氨酸残基组成。这个独特结构影响Ca2 结合能力，能与其他蛋白例如FGF-1相结合，而发挥重要的生物学效应[2]。
1.2 FGF-1基因结构
FGF-1属于成纤维细胞生长因子家族，是其家族的重要一员。成纤维细胞生长因子家族是体内重要的有丝分裂原，内胚层和神经外胚层细胞的分化过程几乎都有这一家族成员的参与，肿瘤的发生、与血管生成相关的器官形成和伤口愈合等都与该家族有密切关系。FGF-1 基因定位于染色体5q31，由154个氨基酸、3组相似的折叠模式组成，每组折叠模式由4个反平行的β折叠组成，β折叠使蛋白质分子更具疏水性，其中4个平行反结构也可能由有两种不同稳定性的FGF-1的独立结构组成稳定亚结构，其中β折叠在蛋白质分子穿越细胞膜中起关键作用[3，4]。
2 S100A13和FGF-1的结构的基本表达
S100A13蛋白的细胞和组织分布具有特异性，与炎症、组织的损伤与修复、肿瘤等诸多疾病相关。通过多组织膜，S100A13蛋白在甲状腺、脑组织、心肌、肾脏、胰腺、小肠、膀胱、子宫、骨骼肌、胸腺等器官和组织中高度表达。在胎儿体内，S100A13蛋白也有一定程度的表达。通过对胎儿脑组织的检测，孕12周胎儿的海马可以检测到S100A 13蛋白，至孕12～20周，S100A 13蛋白表达逐渐至最高峰，孕28周以后，其表达呈下降趋势。S100A 13蛋白表达在颞侧大脑皮层的研究结果与在海马的表达情况基本一致。S100A13 蛋白主要定位在胞质中，部分细胞核周染色较深。在正常生理状态下细胞只表达FGF-1，在应激状态下，缺氧、热休克、无血清条件培养、氧化低密度脂蛋白（oxLDL）处理等都可以诱导FGF-1的释放[5，6]。S100A13 与多个膜蛋白相互作用[7]，且在热休克、应激等情况下介导FGF-1和IL-1α的跨膜转运。
刘畅等[8]采用免疫组织化学法，检测到S100A13 在甲状腺癌、甲状腺腺瘤中均有较高表达，在正常甲状腺正常组织中也有64. 3%，但是在甲状腺癌、甲状腺腺瘤中的阳性率显著高于正常甲状腺组织。FGF-1在甲状腺癌、甲状腺腺瘤的阳性率分别为89.3%、60.0%，显著高于正常组织。在胃、肝脏、前列腺、淋巴结、外周血淋巴细胞等组织中，FGF-1都呈低表达。张鹏等[9]S100A13在肝癌、相应癌旁和正常肝组织中均有表达，且在肝癌中的表达显著增高，且其表达与患者性别、年龄及病理分级无关。刘敏等[10]研究在婴幼儿肾母细胞瘤中FGF-1为高表达，认为FGF-1参与了肿瘤发生发展。
3 S100A13和FGF-1的功能
3.1 S100A13的功能
S100 家族位于稳定性差的1q21，此种稳定性差主要表现在易发生各种染色体重排，在多种肿瘤中，有S100成员均有异常表达，且肿瘤的浸润和转移也与其有关。S100A13的异常表达与肿瘤发生是否有关联，目前还未明确。S100A13的功能：在缺氧、热休克、应激等因素干预下，S100A13对Cu2 依赖性的FGF-1等细胞因子进行跨膜释放，完成FGF-1非经典分泌途径。
S100A13 mRNA 表达与肿瘤的发生发展及其入侵表型成正相关[11]，在肝癌中S100A13为高表达的管腔样组织，在新增生的胆管中S100A13为有高表达蛋白，在部分肿瘤浸润交界部位S100A13 高度阳性，Massi等研究发现S100A13与黑素瘤的血管生成成正相关[12]，Matsunaga等[13]研究显示，在星型胶质细胞瘤中，S100A 13呈过度表达。并且S100 A13同时参与腺腔结构生成和炎症反应，介导的纤维蛋白溶酶原功能[14，15]。
3.2 FGF-1的功能
FGF-1广泛分布于机体组织中，并且参与许多病理过程。FGF-1在组织器官发育、血细胞生成、血管生成、伤口愈合、肿瘤发生等过程中也发挥着重要作用，如促DNA 合成等。FGF-1具有舒张血管、调节神经等内分泌激素样活性，对肝素也具有高度的亲和性，是成纤维细胞、神经细胞和血管内皮细胞等多种细胞的重要生长因子。FGF-1参与血管再生，在肿瘤的发生和转移过程中发挥作用，在对心肌梗死修复、膀胱癌、黑色素瘤、子宫平滑肌瘤等恶性肿瘤的研究中已发现[16]。S100A13和FGF-1 能够与多种酸性磷脂结合，提高多蛋白复合体穿越细胞膜的效率，经磷酸化修饰后，这些蛋白质形成复合物并结合于染色体DNA的特定增强子上，启动其他蛋白质的表达和转录，从而引起细胞过度增殖[17，18]。在Cu2 的参与下，S100A13通过介导FGF-1的释放而发挥其生物学功能，是FGF-1释放过程中的重要载体蛋白。 S100A13与FGF-1可能成为临床诊断和治疗恶性肿瘤以及判断预后的新的生物学标志、肿瘤基因治疗的新靶点，其高表达与某些疾病的发生发展呈正相关，但是具体相关程度以及使用S100A 13阻断药物后是否可通过抑制FGF-1的释放，从而减轻FGF-1介导疾病的作用，还有待于进一步研究探讨。
[参考文献]
[1] Ridinger K，Schafer BW，Durussel I，et al. S100A13： Biochemical characterization and subcellular localization in different cell lines[J]. Biol Chem，2000，275（12）：8686-8694.
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[4] ChiYH，Kumar TK，Chiu IM，et al. Identification of rare partially unfoled states in equilibrium with the nativecon form at ion in an all beta-barrel protein[J]. J Biol Chem，2002，277 （38）：34941-34948.
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[7] Daily AE，Rajalingam D，Kumar TK. Interactions defined between S100A13 and annexin peptides： Insight into non-classical secrection[J].Biophysical Journal，2009，96（3）：446a-447a.
[8] 刘畅，曹仁贤，钟警，等. 甲状腺癌组织中S100A13、FGF-1表达及意义[J]. 实用癌症杂志，2009，24（1）：19-21，25.
[9] 张鹏，黄朋，郭先文，等. 钙结合蛋白S100A13在肝癌组织中的表达及其临床意义[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志，2011，18（2）：206-210.
[10] 刘敏，吴秀贞. FGF-1、MAPK-1 在肾母细胞瘤中的表达及其意义[J].中华全科医学，2011，9（11）：1754-1755.
[11] Pierce A，Barron N，Linehan R，et al. Identification of a novel，functional role for S100A13 in invasive lung cancer cell lines[J]. Eur J Cancer，2008，44（1）：151-159.
[12] Massi D，Landriscina M，Piscazzi A，et al. S100A13 is a new angiogenic marker in human melanoma[J]. Mod Pathol，2010，23（6）：804-813.
[13] Matsunaga H，Ueda H. Voltage-dependent N-type Ca2 channel activity regulates the in teraction between FGF-1 and S100A13 for stress-induced non-vesicular release[J]. Cell Mol Neurobiol，2006， 26（3）：237-246.
[14] Soren H，Stanimir K，Ivan K. Endoglin（cd105） and S100A13 as markers of active angiogenesis in endometriosis[J]. Reprod Biol，2005，5（1）：51-67.
[15] Semov A，Moreno MJ，Onichtchenko A，et al. Metastasis-associated protein S100A4 induces angiogenesis through interaction with annexin Ⅱ and accelerated plasmin formation[J]. Biol Chem，2005， 280（21）：20833-20841.
[16] 陶言言，王子安. 原癌基因Fra-1与肿瘤研究进展[J]. 中华全科医学，2010，8（3）：121-122.
[17] Presta M，Dell’Era P，Mitola S. Fibroblast growth factor /fibroblast growth factor receptor system in angiogenesis[J]. Cytokine Growth Factor Rev，2005，16（2）：159-178.
[18] Korc M，Friesel RE.The role of fibroblast growth factors in tumor growth[J]. Curr Cancer Drug Targets，2009，9（5）：639-651.
（收稿日期：2012-08-02）