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[摘要] 目的 探讨间变性大细胞淋巴瘤的临床病理学特征及诊断、鉴别诊断要点。 方法 对20例间变性大细胞淋巴瘤进行临床病理分析及免疫组化研究，并进行文献复习。 结果 20例间变性大细胞淋巴瘤的发病年龄为4～78岁，其中11例发生于颈部淋巴结，表现为多发淋巴结肿大，有或无压痛，伴发热、体重下降、部分有淋巴结融合，镜下普通型12例，占60%，淋巴结结构破坏，瘤细胞多形性、不规则或卵圆形、梭形，胞浆丰富、嗜酸，核空网状，核膜粗，可见1～3个不等的嗜双色核仁、中位或靠边分布，核分裂易见，可见顿挫型病理性核分裂;免疫组化示肿瘤细胞 CD30（20例均阳性）、ALK（5例阳性）、CD5（18例阳性）、CD7（12例阳性）、CD138（8例阳性）、Ki-67（60%～85% 阳性）、CD3（19例阳性）、CD45RO（19例阳性）、TIA-1（18例阳性）、Vim（20例均阳性）、mum-1（10例阳性）、CD2（11例阳性）、CD8（10例阳性）、CD68（1例阳性）、Bcl-2（6例阳性）、Bcl-6（12例阳性）。 结论 间变性大细胞淋巴瘤比较少见，其诊断和鉴别诊断需结合组织病理学、免疫组化、基因重排、临床及实验室检查。
[关键词] 间变性大细胞淋巴瘤;临床病理诊断;免疫组化;ALK
间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）包括具有ALK基因易位及表达ALK蛋白和CD30的ALK ALCL和细胞形态与免疫表型一致但无ALK基因易位及ALK蛋白表达的ALK-ALCL的一种T细胞淋巴瘤。其特征为：肿瘤细胞高度异型和多形性，表达CD30[1-3];临床上严格界定类型系统性[4-6]，常累及淋巴结和结外部位，具较强侵袭性[7-10]。本研究主要对20例ALCL患者进行光镜、免疫组化、基因、临床资料观察与分析，并结合文献复习报道如下。
1 材料与方法
1.1 一般材料
收集湘雅医院本部2015年7月～2017年10月间的20例ALCL病例，肿瘤分别见于颈部（11例），余分别为牙龈、舌根、舌体、肺、脾、胃体底、胸壁、髂骨、胸水等部位。
1.2 方法
免疫组化采用EnVision法，所用ALK、CD30、CD5、TIA-1、Ki-67、CD20、PAX-5、CD2、CD3、CD45RO、CD56、CD34、CD117、MPO、颗粒酶B、S-100、Bcl-6、CD99、CgA、Syn、HMB45、EMA、CKpan、P53、Vim、Bcl-2、CD10、CD4、MUM1、CD15、Bob-1、CD21、CD8、CXCL-13、CD1a、CD68、CD7、CD38、CD138、STAT6、MelanA、CD23、Oct-2、CK5/6抗体均购自Dako公司，操作按说明书进行。
2 结果
2.1 临床资料
20例ALCL的发病年龄为4～78岁，平均37岁;男12例，女8例，男女之比为3∶2。其中11例发生于颈部淋巴结，表现为多发淋巴结肿大，有或无压痛，伴发热、体重下降、部分有淋巴结融合;3例为牙龈、舌根、舌体肿块，表现进食不适;1例胸壁仅表现为肿块;肺部1例，有咳嗽、咳痰、发热、盗汗;胸水1例，表现胸闷、气促;脾1例，表现脾大、肿块，血常规除中性粒细胞外，全血细胞减少;胃体、底1例，表现腹胀、纳差、偶尔剑突下疼痛;髂骨1例，表现B症状，有发热、盗汗、体重减轻。随访6～28个月，13例复发，1例死亡，6例病情缓解、稳定。
2.2 巨检
11例为肿大淋巴结，直径1.5～2.5 cm，被膜完整，切面灰白、质细腻;8例为穿刺或碎组织，灰白、质细;1例为胸水离心后的细胞蜡块。
2.3 镜检
普通型12例，占60%，淋巴结结构破坏，瘤细胞多形性、不规则或卵圆形、梭形，胞浆丰富、嗜酸，核空网状，核膜粗，可见1～3个不等的嗜双色核仁、中位或靠边分布（封三图7），核分裂易见，可见顿挫型病理性核分裂（封三图8），它们浸润淋巴窦及血管旁，大、中、小细胞混合，并见瘤巨细胞;霍奇金样型7例，同样淋巴结结构破坏，肿瘤呈多结节状生长，侵犯淋巴结被膜及周围脂肪组织，细胞具异型性及多形性，肿瘤细胞间多量胶原沉积（封三图9），并见散在碎屑样坏死，大片块肿瘤组织间见条带状玻变纤维分隔，肿瘤外围正常T细胞核圆、染色质细腻，胞浆空亮;淋巴组织细胞型1例，瘤细胞与大量反应性组织细胞混合，瘤细胞小、散在、胞浆嗜酸、核染色质粗、可见核仁。
2.4 免疫组化
CD30（20例阳性）（封三图10）、ALK（5例阳性）（封三图11）、CD5（18例阳性）、CD7（12例阳性）、CD138 （8例阳性）、Ki-67（60%～85%阳性）、CD3（19例阳性）、CD45RO（19例阳性）、TIA-1（18例阳性）、Vim（20例均阳性）、mum-1（10例阳性）、CD2（11例阳性）、CD8（10例阳性）、CD68（1例阳性）、Bcl-2（6例阳性）、Bcl-6（12例阳性），余CXCL-13、CD20、PAX-5、CD56、CD34、CD117、MPO、S-100、HMB-45、CKpan、EMA、P53、颗粒酶B、CD99、CgA、Syn、CD10、CD4、CD15、Bob-1、CD21、 CD1a、CD38、STAT6、Melan-A、CD23、oct-2、CK5/6均陰性。
2.5 分子检查
EBER（原位杂交）20例均为阴性;TCR基因重排20例均阳性。
3 讨论
3.1 临床特征
系统性ALCL中，ALK 在儿童淋巴瘤中约占10%～20%，成人淋巴瘤中约占3%，多发于30岁以内;而ALK-多见于中、老年人，儿童、青少年少见;二者均男性多于女性，与本研究相符。肿瘤常累及淋巴结及结外组织，多数为进展期，伴有B症状，尤其高热。本研究20例中，11例发生于颈部淋巴结，表现为多发淋巴结肿大，有或无压痛，伴发热、体重下降、部分有淋巴结融合;3例为牙龈、舌根、舌体肿块，表现为进食不适;1例胸壁仅表现为肿块;肺部1例，有咳嗽、咳痰、发热、盗汗;胸水1例，表现胸闷、气促;脾1例，表现脾大、肿块，血常规除中性粒细胞外，全血细胞减少;胃体、底1例，表现腹胀、纳差、偶尔剑突下疼痛;髂骨1例，表现B症状，有发热、盗汗、体重减轻。另外，原发性皮肤型ALCL不在此文讨论范畴。 3.2 病理學特征
ALCL组织形态变异很大，共同的特点是早期肿瘤于淋巴结皮质区和淋巴窦开始浸润，继而破坏淋巴结正常结构，常见残留淋巴组织及反应性细胞，瘤细胞多形，大、中、小混合，胞膜清楚，胞浆丰富，淡染、嗜酸或嗜碱，核卵圆、分叶状、肾形，有一至多个核仁，嗜酸，瘤细胞粘附性强，核分裂多见。为了更好的识别该类肿瘤，又将ALCL-ALK 分为数个亚型：①普通型，占60%，由上述间变特征的瘤细胞混合多形性瘤巨细胞组成。②淋巴组织细胞型，占10%，肿瘤中混有大量反应性组织细胞[11]。③小细胞型，占5%～10%，由小至中等大小的瘤细胞组成，常在血管周围可见特征性的间变性大细胞[12]。④霍奇金样型，纤维增生，将ALCL分隔成霍奇金结节硬化样改变。⑤肉瘤样型[13]，少见，部分瘤细胞呈梭形类似肉瘤样形态。⑥富于巨细胞型[14]，少见，富于多核或单核瘤巨细胞。⑦富于黏液水肿样间质，肿瘤伴明显水肿或纤维黏液背景，瘤细胞绕小血管浸润。⑧富于中性粒细胞/嗜酸性粒细胞[15]。⑨印戒细胞型[16]。⑩腺泡状。上述变型是否预示治疗方案的不同和不同的预后目前尚不清楚。而ALCL-ALK-的粘着性、窦性浸润及多形性较ALCL-ALK 更明显，ALK-的小细胞变异型较少见。所以，对以上各种形态学的准确把握是诊断的先决条件，免疫组化则对进一步确诊非常重要，多数情况下肿瘤细胞表达CD30，阳性部位为胞膜和胞浆高尔基区，极少见CD30阴性，如此则ALK必须阳性;同时需注意的是ALK在儿童或年轻患者中多为阳性，而在老年患者中多为阴性;此外，肿瘤还表达CD2、CD4、TIA-1、颗粒酶B、EMA，一般PAX-5阴性，EBER阴性，部分病例可丢失全T抗原，但TCR基因重排阳性。
3.3 鉴别诊断
①ALK 大B细胞淋巴瘤：CD30-，并表达CD20、CD38、CD138。②结节硬化型CHL：纤维组织分割瘤细胞呈结节状，瘤细胞表达PAX-5，IgH基因重排可阳性。③原发性皮肤ALCL，ALK阴性，临床过程为惰性，皮肤以外部位无病灶。④浆母细胞性淋巴瘤：主要发生于结外、口腔黏膜，多数患者有EBV感染，以HIV阳性或其他免疫抑制患者多发，瘤细胞表达CD138、CD38。⑤血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤：具有明显的分枝状高内皮血管和滤泡树突细胞的增生，表达CXCL-13、PD-1。⑥恶性黑色素瘤：瘤细胞具大的嗜酸性核仁，胞浆内常可见黑色素，表达HMB-45、MelanA。⑦未分化癌：常表达上皮标记，如CKpan、EMA，不表达T细胞标记。⑧尤文肉瘤：CD99阳性，不表达T细胞标记。⑨神经内分泌肿瘤：Syn、CgA、CD56均阳性，T细胞标记阴性。⑩朗格汉斯组织细胞增生症：细胞核常见核沟，伴不定量的嗜酸性粒细胞浸润，阳性表达S-100、CD1a、Langerint。{11}精原细胞瘤：表达PLAP，不表达T细胞标记。{12}粒细胞肉瘤：常表达Lysozyme、CD43、MPO，不表达T细胞标记。{13}滤泡树突细胞肉瘤：表达CD21、CD35，不表达T细胞标记。
3.4 预后
本研究结合文献复习认为，ALCL-ALK阳性患者的预后好于ALK阴性者[7，8]，ALK阳性者，5年存活率为80%，而ALK阴性者5年存活率约48%[17]。
综上所述，间变性大细胞淋巴瘤比较少见，其诊断和鉴别诊断需结合组织病理学、免疫组化、基因重排、临床及实验室检查。
[参考文献]
[1] Agnarsson BA，Kadin ME. Ki-1 positive large cell lymphoma，A morphologic and immunologic study of 19 cases[J]. Am I Surg Pathol，1988，12（1）：264-274.
[2] Chott
[关键词] 间变性大细胞淋巴瘤;临床病理诊断;免疫组化;ALK
间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）包括具有ALK基因易位及表达ALK蛋白和CD30的ALK ALCL和细胞形态与免疫表型一致但无ALK基因易位及ALK蛋白表达的ALK-ALCL的一种T细胞淋巴瘤。其特征为：肿瘤细胞高度异型和多形性，表达CD30[1-3];临床上严格界定类型系统性[4-6]，常累及淋巴结和结外部位，具较强侵袭性[7-10]。本研究主要对20例ALCL患者进行光镜、免疫组化、基因、临床资料观察与分析，并结合文献复习报道如下。
1 材料与方法
1.1 一般材料
收集湘雅医院本部2015年7月～2017年10月间的20例ALCL病例，肿瘤分别见于颈部（11例），余分别为牙龈、舌根、舌体、肺、脾、胃体底、胸壁、髂骨、胸水等部位。
1.2 方法
免疫组化采用EnVision法，所用ALK、CD30、CD5、TIA-1、Ki-67、CD20、PAX-5、CD2、CD3、CD45RO、CD56、CD34、CD117、MPO、颗粒酶B、S-100、Bcl-6、CD99、CgA、Syn、HMB45、EMA、CKpan、P53、Vim、Bcl-2、CD10、CD4、MUM1、CD15、Bob-1、CD21、CD8、CXCL-13、CD1a、CD68、CD7、CD38、CD138、STAT6、MelanA、CD23、Oct-2、CK5/6抗体均购自Dako公司，操作按说明书进行。
2 结果
2.1 临床资料
20例ALCL的发病年龄为4～78岁，平均37岁;男12例，女8例，男女之比为3∶2。其中11例发生于颈部淋巴结，表现为多发淋巴结肿大，有或无压痛，伴发热、体重下降、部分有淋巴结融合;3例为牙龈、舌根、舌体肿块，表现进食不适;1例胸壁仅表现为肿块;肺部1例，有咳嗽、咳痰、发热、盗汗;胸水1例，表现胸闷、气促;脾1例，表现脾大、肿块，血常规除中性粒细胞外，全血细胞减少;胃体、底1例，表现腹胀、纳差、偶尔剑突下疼痛;髂骨1例，表现B症状，有发热、盗汗、体重减轻。随访6～28个月，13例复发，1例死亡，6例病情缓解、稳定。
2.2 巨检
11例为肿大淋巴结，直径1.5～2.5 cm，被膜完整，切面灰白、质细腻;8例为穿刺或碎组织，灰白、质细;1例为胸水离心后的细胞蜡块。
2.3 镜检
普通型12例，占60%，淋巴结结构破坏，瘤细胞多形性、不规则或卵圆形、梭形，胞浆丰富、嗜酸，核空网状，核膜粗，可见1～3个不等的嗜双色核仁、中位或靠边分布（封三图7），核分裂易见，可见顿挫型病理性核分裂（封三图8），它们浸润淋巴窦及血管旁，大、中、小细胞混合，并见瘤巨细胞;霍奇金样型7例，同样淋巴结结构破坏，肿瘤呈多结节状生长，侵犯淋巴结被膜及周围脂肪组织，细胞具异型性及多形性，肿瘤细胞间多量胶原沉积（封三图9），并见散在碎屑样坏死，大片块肿瘤组织间见条带状玻变纤维分隔，肿瘤外围正常T细胞核圆、染色质细腻，胞浆空亮;淋巴组织细胞型1例，瘤细胞与大量反应性组织细胞混合，瘤细胞小、散在、胞浆嗜酸、核染色质粗、可见核仁。
2.4 免疫组化
CD30（20例阳性）（封三图10）、ALK（5例阳性）（封三图11）、CD5（18例阳性）、CD7（12例阳性）、CD138 （8例阳性）、Ki-67（60%～85%阳性）、CD3（19例阳性）、CD45RO（19例阳性）、TIA-1（18例阳性）、Vim（20例均阳性）、mum-1（10例阳性）、CD2（11例阳性）、CD8（10例阳性）、CD68（1例阳性）、Bcl-2（6例阳性）、Bcl-6（12例阳性），余CXCL-13、CD20、PAX-5、CD56、CD34、CD117、MPO、S-100、HMB-45、CKpan、EMA、P53、颗粒酶B、CD99、CgA、Syn、CD10、CD4、CD15、Bob-1、CD21、 CD1a、CD38、STAT6、Melan-A、CD23、oct-2、CK5/6均陰性。
2.5 分子检查
EBER（原位杂交）20例均为阴性;TCR基因重排20例均阳性。
3 讨论
3.1 临床特征
系统性ALCL中，ALK 在儿童淋巴瘤中约占10%～20%，成人淋巴瘤中约占3%，多发于30岁以内;而ALK-多见于中、老年人，儿童、青少年少见;二者均男性多于女性，与本研究相符。肿瘤常累及淋巴结及结外组织，多数为进展期，伴有B症状，尤其高热。本研究20例中，11例发生于颈部淋巴结，表现为多发淋巴结肿大，有或无压痛，伴发热、体重下降、部分有淋巴结融合;3例为牙龈、舌根、舌体肿块，表现为进食不适;1例胸壁仅表现为肿块;肺部1例，有咳嗽、咳痰、发热、盗汗;胸水1例，表现胸闷、气促;脾1例，表现脾大、肿块，血常规除中性粒细胞外，全血细胞减少;胃体、底1例，表现腹胀、纳差、偶尔剑突下疼痛;髂骨1例，表现B症状，有发热、盗汗、体重减轻。另外，原发性皮肤型ALCL不在此文讨论范畴。 3.2 病理學特征
ALCL组织形态变异很大，共同的特点是早期肿瘤于淋巴结皮质区和淋巴窦开始浸润，继而破坏淋巴结正常结构，常见残留淋巴组织及反应性细胞，瘤细胞多形，大、中、小混合，胞膜清楚，胞浆丰富，淡染、嗜酸或嗜碱，核卵圆、分叶状、肾形，有一至多个核仁，嗜酸，瘤细胞粘附性强，核分裂多见。为了更好的识别该类肿瘤，又将ALCL-ALK 分为数个亚型：①普通型，占60%，由上述间变特征的瘤细胞混合多形性瘤巨细胞组成。②淋巴组织细胞型，占10%，肿瘤中混有大量反应性组织细胞[11]。③小细胞型，占5%～10%，由小至中等大小的瘤细胞组成，常在血管周围可见特征性的间变性大细胞[12]。④霍奇金样型，纤维增生，将ALCL分隔成霍奇金结节硬化样改变。⑤肉瘤样型[13]，少见，部分瘤细胞呈梭形类似肉瘤样形态。⑥富于巨细胞型[14]，少见，富于多核或单核瘤巨细胞。⑦富于黏液水肿样间质，肿瘤伴明显水肿或纤维黏液背景，瘤细胞绕小血管浸润。⑧富于中性粒细胞/嗜酸性粒细胞[15]。⑨印戒细胞型[16]。⑩腺泡状。上述变型是否预示治疗方案的不同和不同的预后目前尚不清楚。而ALCL-ALK-的粘着性、窦性浸润及多形性较ALCL-ALK 更明显，ALK-的小细胞变异型较少见。所以，对以上各种形态学的准确把握是诊断的先决条件，免疫组化则对进一步确诊非常重要，多数情况下肿瘤细胞表达CD30，阳性部位为胞膜和胞浆高尔基区，极少见CD30阴性，如此则ALK必须阳性;同时需注意的是ALK在儿童或年轻患者中多为阳性，而在老年患者中多为阴性;此外，肿瘤还表达CD2、CD4、TIA-1、颗粒酶B、EMA，一般PAX-5阴性，EBER阴性，部分病例可丢失全T抗原，但TCR基因重排阳性。
3.3 鉴别诊断
①ALK 大B细胞淋巴瘤：CD30-，并表达CD20、CD38、CD138。②结节硬化型CHL：纤维组织分割瘤细胞呈结节状，瘤细胞表达PAX-5，IgH基因重排可阳性。③原发性皮肤ALCL，ALK阴性，临床过程为惰性，皮肤以外部位无病灶。④浆母细胞性淋巴瘤：主要发生于结外、口腔黏膜，多数患者有EBV感染，以HIV阳性或其他免疫抑制患者多发，瘤细胞表达CD138、CD38。⑤血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤：具有明显的分枝状高内皮血管和滤泡树突细胞的增生，表达CXCL-13、PD-1。⑥恶性黑色素瘤：瘤细胞具大的嗜酸性核仁，胞浆内常可见黑色素，表达HMB-45、MelanA。⑦未分化癌：常表达上皮标记，如CKpan、EMA，不表达T细胞标记。⑧尤文肉瘤：CD99阳性，不表达T细胞标记。⑨神经内分泌肿瘤：Syn、CgA、CD56均阳性，T细胞标记阴性。⑩朗格汉斯组织细胞增生症：细胞核常见核沟，伴不定量的嗜酸性粒细胞浸润，阳性表达S-100、CD1a、Langerint。{11}精原细胞瘤：表达PLAP，不表达T细胞标记。{12}粒细胞肉瘤：常表达Lysozyme、CD43、MPO，不表达T细胞标记。{13}滤泡树突细胞肉瘤：表达CD21、CD35，不表达T细胞标记。
3.4 预后
本研究结合文献复习认为，ALCL-ALK阳性患者的预后好于ALK阴性者[7，8]，ALK阳性者，5年存活率为80%，而ALK阴性者5年存活率约48%[17]。
综上所述，间变性大细胞淋巴瘤比较少见，其诊断和鉴别诊断需结合组织病理学、免疫组化、基因重排、临床及实验室检查。
[参考文献]
[1] Agnarsson BA，Kadin ME. Ki-1 positive large cell lymphoma，A morphologic and immunologic study of 19 cases[J]. Am I Surg Pathol，1988，12（1）：264-274.
[2] Chott