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[摘要] 目的 通过检测葡萄糖转运蛋白1（Glut1）在腹膜恶性间皮瘤、卵巢癌和反应性间皮细胞增生中的表达，探讨Glut1在腹膜恶性间皮瘤（PMM）病理诊断和鉴别诊断中的作用。 方法 采用免疫组织化学方法检测Glut1在各30例PMM、卵巢癌及反应性间皮细胞增生中的表达情况，分析Glut1在PMM病理诊断和鉴别诊断中的作用。结果 Glut1在PMM、卵巢癌、反应性间皮细胞增生中的阳性表达率分别为66.7%，93.3%和0。Glut1在PMM在与卵巢癌中的表达率差异有统计学意义（P<0.01）。在PMM与反应性间皮细胞增生中表达率差异亦有统计学意义（P<0.001）。结论 PMM与反应性间皮细胞增生鉴别诊断时，Glut1免疫标记有确切的鉴别诊断价值。在与卵巢癌进行鉴别诊断时，虽然两者阳性表达率均较高，但阳性表达强度明显不同，卵巢癌为强阳性表达。此时一同运用其他PMM阳性及阴性免疫标记物才更有诊断价值。
[关键词] 恶性腹膜间皮瘤；卵巢癌；反应性间皮细胞增生；免疫组织化学；Glut1
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）25-0140-03
[Abstract] Objective To investigate the expression of glucose transporter 1（Glut1） in peritoneal malignant mesothelioma， ovarian cancer and reactive mesothelial cell hyperplasia， and to explore the role of Glut1 in the pathological diagnosis and differential diagnosis of peritoneal malignant mesothelioma （PMM）. Methods Immunohistochemistry was used to detect the expression of Glut1 in 30 cases of PMM， ovarian cancer and reactive mesothelial cell proliferation. The role of Glut1 in pathological diagnosis and differential diagnosis of PMM was analyzed. Results The positive rates of Glut1 in PMM， ovarian cancer and reactive mesothelial cell proliferation were 66.7%， 93.3% and 0， respectively. There was a significant difference in the expression of Glut1 between PMM and ovarian cancer（P<0.01）. The difference in expression rate between reactive mesothelial cells and proliferation was also statistically significant（P<0.001）. Conclusion The differential diagnosis of Glut1 immunolabeling in the differential diagnosis of PMM and reactive mesothelial hyperplasia is of value. In the differential diagnosis with ovarian cancer， although the positive expression rate of both is high， the positive expression intensity is obviously different， and the ovarian cancer shows strongly positive expression. It is of more diagnostic value to use other PMM positive and negative immunological markers together.
[Key words] Malignant peritoneal mesothelioma； Ovarian cancer； Reactive mesothelial cell proliferation； Immunohistochemistry； Glut1
腹膜惡性间皮瘤（peritoneal malignant mesothelioma，PMM）是一种腹膜原发性的高度恶性肿瘤，由于临床表现缺乏特异性，常被误诊为卵巢癌等疾病[1]。PMM在病理组织形态学上与同在盆腔的卵巢低分化癌以及反应性间皮细胞增生等良恶性病变都有类似之处，尤其是在穿刺组织活检诊断时鉴别诊断尤为困难，往往需要结合影像学资料、免疫组织化学以及分子生物学等方法进行综合判断才能确诊。关于Glut1在PMM中的表达及其诊断价值的研究，国外报道相对较多，国内报道较少。我们收集了30例，结合有关文献对Glut1在PMM病理诊断和鉴别诊断中的作用进行分析及探讨。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集余姚市人民医院2003～2015年期间临床病理确诊为PMM的30例患者的临床、蜡块等材料。患者全部为女性，年龄44～68岁，中位年龄54岁。病理学分型：上皮型24例，双相型6例。其中21例PMM患者在20～40年前有时间长短不一的石棉接触史；同时选取30例卵巢癌（其中浆液性癌25例、黏液性癌5例，年龄48～76岁，中位年龄58岁），以及30例反应性间皮细胞增生标本进行对照研究。PMM的诊断同时结合了患者的临床病史、影像学以及病理组织学形态以及免疫组织化学结果，病理诊断均采用了《恶性间皮瘤病理诊断指导方针》中关于2个阳性标记物（如Calretinin、CK5/6、WT-1、D2-40等）和2个阴性标记物（如BerEP-4、Moc-31、ER、PAX8等）同时使用这一诊断标准[2-3]。所有病理切片由两位经验丰富的高年资病理科医师按照诊断标准共同确认。 1.2 方法
所有组织标本均经10%中性甲醛固定，常规脱水、石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜观察。同时进行免疫组化S-P法标记，DAB显色。所用抗体Glut1以及二抗试剂盒均为福州迈新生物技术开发公司产品。
1.3 结果判断方法
以细胞膜呈棕黄色为Glut1阳性，未见阳性细胞为阴性（-），阳性细胞数<20%为弱阳性（ ），20%～50%为阳性（ ），>50%为强阳性（ ）。弱阳性（ ）归为阴性组[4-5]。
1.4 统计学方法
采用SPSS16.0 for Windows统计软件包进行统计学分析，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
Glut1以细胞膜为阳性表达部位。30例PMM中20例阳性表达，阳性表达率为66.7%，以中等表达强度为主（封三图8）。30例反应性间皮细胞增生均无GLUT1阳性表达（封三图9）。30例卵巢癌中28例阳性表达，阳性表达率为93.3%，且以强阳性表达为主（封三图10）。Glut1在PMM与卵巢癌的表达率差异有统计学意义（P<0.01）。在PMM与反应性间皮细胞增生表达率比较，差异也有统计学意义（P<0.001）。见表1。
3 讨论
腹膜恶性间皮瘤是一种较为罕见的原发于腹膜的高度恶性肿瘤，大约占恶性间皮瘤的30%[2]。PMM多发生于40岁以上的患者，约半数病例有过石棉接触史，但近年来有学者认为局限性PMM与石棉接触史无关，石棉接触并不是诊断PMM的必须条件[3]。本组病例21例有明确手纺石棉接触史，从事时间1.5～18年。PMM一般起病隐匿，发现时已为晚期，常表现为顽固性腹痛以及腹胀。可伴有腹水，能早期出现，也可在出现腹痛后再出现，顽固而且量大。由于B超及CT等检查诊断PMM，相对于那些同样可以出现腹水、腹膜结节及盆腔多发性肿物的肿瘤并无特异性，最多可以提出提示性的诊断，因此临床诊断PMM往往会出现偏差[1]。本组资料中15例初诊为卵巢癌伴广泛播散，8例诊断为盆腔恶性肿瘤待查，仅7例考虑PMM可能。
PMM的最终诊断主要依靠病理诊断，但由于其病理组织结构均较为复杂，需要与反应性间皮细胞增生、卵巢癌等多种良恶性病变进行鉴别诊断，尤其是穿刺小标本诊断更为困难[6]。免疫组织化学是最常用的辅助诊断方法，目前采用的是国际上通用的《恶性间皮瘤病理诊断指导方针》中推荐的两阳、两阴联合诊断方法[3，6]。然而截至目前，仍没有任何一种抗体对PMM完全特异和敏感。
葡萄糖转运蛋白（Glut）是分布在细胞膜上的跨膜糖蛋白，主要介导细胞内外的跨膜转运，对糖代谢的调节等功能起到关键作用[7-10]。Glut家族有几十种亚型，各种亚型在机体中的分布及功能有其组织特异性。其中Glut1在红细胞、血脑屏障、神经束衣及鳞状上皮基底层细胞的胞膜上含量较高，而在其他正常组织中用免疫组织化学方法均不能检出。但是在出现细胞的增生加速、转化或恶性变时，引起细胞膜葡萄糖摄取和转运增加，就能导致Glut1异常表达。据报道在包括卵巢癌、结肠癌、肾肿瘤、甲状腺癌、脑疾病等很多疾病中均有Glut1的过表达[11-16]。有研究显示Glut1在反应性间皮细胞增生与胸膜恶性间皮瘤的鉴别诊断中是一项较好的免疫组化鉴别指标，其他几个指标还包括Desmin、EMA、P53和IMP3等[17-19]。这方面的研究主要集中在胸膜间皮瘤，是在PMM中的研究国内报道很少。我们的研究表明Glut1以细胞膜为阳性表达部位，在PMM、卵巢癌、反应性间皮细胞增生中的阳性表达率分别为66.7%，93.3%和0。Glut1在PMM中为中等强度的表达，卵巢癌为强阳性表达，在与卵巢癌中的表达率差异有显著性（P<0.01）。反应性间皮细胞增生Glut1不表达，与PMM表达率差异有明显的显著性（P<0.001）。这一结果与Kato等[20]的研究结果一致。
另有研究表明卵巢癌组织中Glut1的表达强度可能与肿瘤细胞的侵袭力增加有关，随着卵巢癌的分期越高其阳性表达率也会增加，表达强度也会增加[8-12]。本研究也显示Glut1在卵巢癌组织中有很高的阳性表达率，以及比PMM较高的阳性表达强度。因此PMM在与卵巢癌鉴别诊断时也可以将Glut1作为一項检测指标，但是需要了解到其在PMM中是中等强度的表达，而强阳性的表达往往提示卵巢癌的可能。因此，还应该加做其他卵巢癌阳性表达的免疫组化指标进行鉴别诊断，如BerEP-4、Moc-31、ER、PAX8等，已期达到PMM病理诊断中两阳两阴的诊断标准。而在与反应性间皮细胞增生鉴别诊断时Glut1运用非常有价值，这一结果与《恶性间皮瘤病理诊断指南》完全相符[3]。
有资料表明恶性间皮瘤发病率有逐年上升的趋势，目前没有很好的治疗手段，预后极差。由于其组织学形态多样，包括上皮型、肉瘤型和混合型，诊断困难，以往人们致力于不断发现新的能够辅助诊断恶性间皮瘤的肿瘤标志物和免疫组化标记物，Glut1就是其中重要的一项指标。这些指标对诊断和鉴别诊断提供了很大的帮助，但是诊断的敏感性、特异度都有一定的局限性，因此需要运用一系列免疫标记物进行综合判断。而对于恶性间皮瘤肉瘤型由于对多数免疫标记物都不敏感，成为诊断中最大的难点[6，17]。近几年，一些学者研究发现了一些在恶性间皮瘤中发生异常的基因，最常见的就是P16基因。多数文献显示运用FISH技术检测P16基因缺失是区别反应性间皮细胞增生和恶性间皮瘤的一种有效的方法，具有极高的敏感性和特异性[21-22]。这方面的研究目前主要集中在胸膜恶性间皮瘤，P16基因在腹膜恶性间皮瘤中的缺失及表达研究国内报道极少，这将是笔者下一步的研究内容。
[参考文献]
[1] 邢炜，付静，刘繁荣，等.腹膜恶性间皮瘤临床病理观察[J].现代肿瘤医学，2016，24（11）：1752-1756. [2] 楼建林，高志斌，蒋兆强，等.中日专家对恶性间皮瘤病理诊断的对比研究[J].中华劳动卫生职业病杂志，2015， 33（1）：33-36.
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[10] 赵书君，刘俊英，任芬若，等.葡萄糖转运蛋白1在卵巢上皮性癌组织中的表达及其与碱性成纤维生长因子、增殖细胞核抗原表达的关系，2005，40（4）：264-266.
[11] 申彦，张新莹，师宜荃，等.Glut-1、HIF-1a及P53在卵巢癌中的表达及意义[J].天津医科大学学报，2013，19（5）：383-386.
[12] 杨春林. 缺氧诱导因子-1a和葡萄糖转运蛋白1在卵巢上皮性癌中的表达及其意义[J].中国医师进修杂志，2014，31（6）：57-59.
[13] 杨通印，郝朗松，郭德正. 缺氧诱导因子1α、葡萄糖转运蛋白1和乳酸脱氢酶5在结直肠癌的表达及其意义[J].中华病理学杂志，2015，44（11）：767-771.
[14] 张伟，王科嘉，于文娟.S1OOAl、GLUT-1及Caveolin-1在嗜酸细胞性肾肿瘤中的表达及其鉴别诊断意义[J].中华病理学杂志，2017，46（2）：93-97.
[15] 郭慧玲，刘睿，王红，GLUT1和PKM2在二甲双胍抑制人乳头状甲状腺癌细胞增殖中的作用[J].现代肿瘤医学，2015，23（7）：900-904.
[16] 李卫萍，张磊，申艳方，等.葡萄糖转运蛋白1在阿尔茨海默病中的作用研究进展[J].中国医药导报，2017，14（14）：36-39.
[17] 刘标，周晓军.恶性间皮瘤的病理诊断[J].诊断病理学杂志，2014，21（1）：1-3.
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[19] Husain AN，Mirza MK，Gibbs A.How useful is GLUT-1 in differantiating mesothelial hyperplasia and fibrosing pleuritis from epithelioid and sarcomatoid mesotheliomas？An international collaborative study[J].Lung Cancer，2014， 83（3）：324-328.
[20] Kato Y，Tsute K，Seki K.Immunohistochemical detection of GLUT-1 can discriminate between reactive mesothelium and malignant mesothelioma[J].Mod Pathol，2007，20（2）：215-220.
[21] 刘影，陈晓玲，丁宁宁，等. 荧光原位杂交与免疫组织化学检测P16在恶性间皮瘤中的表达[J].中华病理学杂志，2015，44（4）：262-265.
[22] 赵雨，冯瑞娥，曾瑄，等. 64例胸膜恶性间皮瘤的临床病理分析[J].中国肺部疾病杂志，2016，9（6）：590-595.
（收稿日期：2018-3-20）
[关键词] 恶性腹膜间皮瘤；卵巢癌；反应性间皮细胞增生；免疫组织化学；Glut1
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）25-0140-03
[Abstract] Objective To investigate the expression of glucose transporter 1（Glut1） in peritoneal malignant mesothelioma， ovarian cancer and reactive mesothelial cell hyperplasia， and to explore the role of Glut1 in the pathological diagnosis and differential diagnosis of peritoneal malignant mesothelioma （PMM）. Methods Immunohistochemistry was used to detect the expression of Glut1 in 30 cases of PMM， ovarian cancer and reactive mesothelial cell proliferation. The role of Glut1 in pathological diagnosis and differential diagnosis of PMM was analyzed. Results The positive rates of Glut1 in PMM， ovarian cancer and reactive mesothelial cell proliferation were 66.7%， 93.3% and 0， respectively. There was a significant difference in the expression of Glut1 between PMM and ovarian cancer（P<0.01）. The difference in expression rate between reactive mesothelial cells and proliferation was also statistically significant（P<0.001）. Conclusion The differential diagnosis of Glut1 immunolabeling in the differential diagnosis of PMM and reactive mesothelial hyperplasia is of value. In the differential diagnosis with ovarian cancer， although the positive expression rate of both is high， the positive expression intensity is obviously different， and the ovarian cancer shows strongly positive expression. It is of more diagnostic value to use other PMM positive and negative immunological markers together.
[Key words] Malignant peritoneal mesothelioma； Ovarian cancer； Reactive mesothelial cell proliferation； Immunohistochemistry； Glut1
腹膜惡性间皮瘤（peritoneal malignant mesothelioma，PMM）是一种腹膜原发性的高度恶性肿瘤，由于临床表现缺乏特异性，常被误诊为卵巢癌等疾病[1]。PMM在病理组织形态学上与同在盆腔的卵巢低分化癌以及反应性间皮细胞增生等良恶性病变都有类似之处，尤其是在穿刺组织活检诊断时鉴别诊断尤为困难，往往需要结合影像学资料、免疫组织化学以及分子生物学等方法进行综合判断才能确诊。关于Glut1在PMM中的表达及其诊断价值的研究，国外报道相对较多，国内报道较少。我们收集了30例，结合有关文献对Glut1在PMM病理诊断和鉴别诊断中的作用进行分析及探讨。
1 资料与方法
1.1 一般资料
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所有组织标本均经10%中性甲醛固定，常规脱水、石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜观察。同时进行免疫组化S-P法标记，DAB显色。所用抗体Glut1以及二抗试剂盒均为福州迈新生物技术开发公司产品。
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以细胞膜呈棕黄色为Glut1阳性，未见阳性细胞为阴性（-），阳性细胞数<20%为弱阳性（ ），20%～50%为阳性（ ），>50%为强阳性（ ）。弱阳性（ ）归为阴性组[4-5]。
1.4 统计学方法
采用SPSS16.0 for Windows统计软件包进行统计学分析，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
Glut1以细胞膜为阳性表达部位。30例PMM中20例阳性表达，阳性表达率为66.7%，以中等表达强度为主（封三图8）。30例反应性间皮细胞增生均无GLUT1阳性表达（封三图9）。30例卵巢癌中28例阳性表达，阳性表达率为93.3%，且以强阳性表达为主（封三图10）。Glut1在PMM与卵巢癌的表达率差异有统计学意义（P<0.01）。在PMM与反应性间皮细胞增生表达率比较，差异也有统计学意义（P<0.001）。见表1。
3 讨论
腹膜恶性间皮瘤是一种较为罕见的原发于腹膜的高度恶性肿瘤，大约占恶性间皮瘤的30%[2]。PMM多发生于40岁以上的患者，约半数病例有过石棉接触史，但近年来有学者认为局限性PMM与石棉接触史无关，石棉接触并不是诊断PMM的必须条件[3]。本组病例21例有明确手纺石棉接触史，从事时间1.5～18年。PMM一般起病隐匿，发现时已为晚期，常表现为顽固性腹痛以及腹胀。可伴有腹水，能早期出现，也可在出现腹痛后再出现，顽固而且量大。由于B超及CT等检查诊断PMM，相对于那些同样可以出现腹水、腹膜结节及盆腔多发性肿物的肿瘤并无特异性，最多可以提出提示性的诊断，因此临床诊断PMM往往会出现偏差[1]。本组资料中15例初诊为卵巢癌伴广泛播散，8例诊断为盆腔恶性肿瘤待查，仅7例考虑PMM可能。
PMM的最终诊断主要依靠病理诊断，但由于其病理组织结构均较为复杂，需要与反应性间皮细胞增生、卵巢癌等多种良恶性病变进行鉴别诊断，尤其是穿刺小标本诊断更为困难[6]。免疫组织化学是最常用的辅助诊断方法，目前采用的是国际上通用的《恶性间皮瘤病理诊断指导方针》中推荐的两阳、两阴联合诊断方法[3，6]。然而截至目前，仍没有任何一种抗体对PMM完全特异和敏感。
葡萄糖转运蛋白（Glut）是分布在细胞膜上的跨膜糖蛋白，主要介导细胞内外的跨膜转运，对糖代谢的调节等功能起到关键作用[7-10]。Glut家族有几十种亚型，各种亚型在机体中的分布及功能有其组织特异性。其中Glut1在红细胞、血脑屏障、神经束衣及鳞状上皮基底层细胞的胞膜上含量较高，而在其他正常组织中用免疫组织化学方法均不能检出。但是在出现细胞的增生加速、转化或恶性变时，引起细胞膜葡萄糖摄取和转运增加，就能导致Glut1异常表达。据报道在包括卵巢癌、结肠癌、肾肿瘤、甲状腺癌、脑疾病等很多疾病中均有Glut1的过表达[11-16]。有研究显示Glut1在反应性间皮细胞增生与胸膜恶性间皮瘤的鉴别诊断中是一项较好的免疫组化鉴别指标，其他几个指标还包括Desmin、EMA、P53和IMP3等[17-19]。这方面的研究主要集中在胸膜间皮瘤，是在PMM中的研究国内报道很少。我们的研究表明Glut1以细胞膜为阳性表达部位，在PMM、卵巢癌、反应性间皮细胞增生中的阳性表达率分别为66.7%，93.3%和0。Glut1在PMM中为中等强度的表达，卵巢癌为强阳性表达，在与卵巢癌中的表达率差异有显著性（P<0.01）。反应性间皮细胞增生Glut1不表达，与PMM表达率差异有明显的显著性（P<0.001）。这一结果与Kato等[20]的研究结果一致。
另有研究表明卵巢癌组织中Glut1的表达强度可能与肿瘤细胞的侵袭力增加有关，随着卵巢癌的分期越高其阳性表达率也会增加，表达强度也会增加[8-12]。本研究也显示Glut1在卵巢癌组织中有很高的阳性表达率，以及比PMM较高的阳性表达强度。因此PMM在与卵巢癌鉴别诊断时也可以将Glut1作为一項检测指标，但是需要了解到其在PMM中是中等强度的表达，而强阳性的表达往往提示卵巢癌的可能。因此，还应该加做其他卵巢癌阳性表达的免疫组化指标进行鉴别诊断，如BerEP-4、Moc-31、ER、PAX8等，已期达到PMM病理诊断中两阳两阴的诊断标准。而在与反应性间皮细胞增生鉴别诊断时Glut1运用非常有价值，这一结果与《恶性间皮瘤病理诊断指南》完全相符[3]。
有资料表明恶性间皮瘤发病率有逐年上升的趋势，目前没有很好的治疗手段，预后极差。由于其组织学形态多样，包括上皮型、肉瘤型和混合型，诊断困难，以往人们致力于不断发现新的能够辅助诊断恶性间皮瘤的肿瘤标志物和免疫组化标记物，Glut1就是其中重要的一项指标。这些指标对诊断和鉴别诊断提供了很大的帮助，但是诊断的敏感性、特异度都有一定的局限性，因此需要运用一系列免疫标记物进行综合判断。而对于恶性间皮瘤肉瘤型由于对多数免疫标记物都不敏感，成为诊断中最大的难点[6，17]。近几年，一些学者研究发现了一些在恶性间皮瘤中发生异常的基因，最常见的就是P16基因。多数文献显示运用FISH技术检测P16基因缺失是区别反应性间皮细胞增生和恶性间皮瘤的一种有效的方法，具有极高的敏感性和特异性[21-22]。这方面的研究目前主要集中在胸膜恶性间皮瘤，P16基因在腹膜恶性间皮瘤中的缺失及表达研究国内报道极少，这将是笔者下一步的研究内容。
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（收稿日期：2018-3-20）