【摘 要】
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目的利用药效团和分子对接等模拟方法,基于过氧化物酶体增殖物激活型受体γ(PPARγ)-肝X受体α(LXRα)-三磷酸腺苷结合盒转运体Al(ABCA1)通路发现中药中具有降脂作用的潜在活
【基金项目】
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国家自然科学基金资助项目(No.81573831、No.81430094、No.81173522);国家“重大新药创制”科技重大专项(No.2011ZX09401-028)~~
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目的利用药效团和分子对接等模拟方法,基于过氧化物酶体增殖物激活型受体γ(PPARγ)-肝X受体α(LXRα)-三磷酸腺苷结合盒转运体Al(ABCA1)通路发现中药中具有降脂作用的潜在活性化合物。方法首先,选择PPARγ和LXRα作为研究载体,分别构建其激动剂的药效辨识模型。通过对药效团模型的验证与评价,获得PPARγ和LXRα的最优药效团模型。随后,利用最优药效团模型筛选中药化学成分数据库(TCMD),结合Lipinski五规则及化合物与药效团模型的匹配度,得到初筛化合物。最后,利用分子对接方法进一步精简筛选结果,保留对接打分值较高的化合物,并分析其关键氨基酸,分别得到PPARγ和LXRα的潜在激动剂。结果本研究构建了PPARγ激动剂的最优药效团模型,包括1个氢键受体、1个疏水基团和2个芳香基团;LXRα的最优药效团模型,包括2个氢键受体、1个疏水基团和2个芳香基团。同时利用分子对接方法构建PPARγ和LXRα的蛋白三维模型,并将其用于分子对接研究。结合药效团及Lipinski五规则的筛选结果,分别获得20个和180个初筛化合物。依据筛选标准(打分值和关键氨基酸),最终确定鹰爪木脂醇和桧双黄酮为PPARγ的潜在激动剂,栝楼酯碱和刘寄奴酰胺为LXRα的潜在激动剂。筛选得到的PPARγ和LXRα潜在激动剂可以通过分别作用于PPARγ-LXRα-ABCA1通路上的对应靶标协同发挥降脂作用。结论本研究高效、快速的筛选了TCMD中具有潜在活性的PPARγ和LXRα激动剂,用于协同上调ABCA1的表达,为高脂血症的药物研发提供先导化合物。
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