论文部分内容阅读
【中图分类号】R732.2【文献标识码】A【文章编号】1008-6455（2011）10-0509-011皮肤血管瘤的来源与遗传背景
血管瘤家系符合常染色体显性遗传发病模式。Walter等发现血管瘤家系与染色体5q31-5q33相交联，位于D5S1469和D5S211之间，遗传距离为38厘米。该区域内有3个候选基因与家族性血管瘤发病相关，编码产物为成纤维细胞生长因子受体-4 (FGFR4)、β血小板衍生的生长因子受体(PDGF- Rβ)和酪氨酸激酶-4(FLT4)，这些因子都与血管发生有关。这些血管瘤相关基因及编码蛋白，可能和散发性血管瘤的发生相关。有人检测15例增殖期血管瘤组织，结果2例发现VEGFR基因的两个突变位点，一个是VEGFR2 (FLK-1 PKDR)基因的错义突变(P1147S) ，另一个是VEGFR3 (FLT-4)基因的错义突变(P954S)，在周边的正常组织中未检测到VEGFR基因的突变。由此可以推测内皮细胞和间质细胞中血管内皮生长因子(VEGF)信号转导途径的改变与血管瘤的形成相关。Berg等发现血管瘤中细胞染色体5q上的某些区域上有杂合子丢失，即一些位点的等位基因缺失或失活，且该区域与Walter发现的遗传性血管瘤家系的连锁区域有一部分重叠。Berg认为可能由于这些区域内的一些肿瘤抑制基因的缺失或失活促进了血管瘤细胞的增殖。
2血管内皮细胞增殖相关调节因子
2.1血管内皮生长因子（VEGF）:VEGF为关键的血管形成因子之一，存在于全身多种组织，如：脑、垂体、肾脏、 肾上腺、卵巢等。目前已知VEGF对于ECs有特异性作用，是最强的血管通透剂，引起血管渗透性增加，促使纤维蛋白沉积，促进新生血管形成。近年研究表明, 在血管瘤中VEGF促进血管ECs增生和新生血管形成起重要作用。VEGF主要通过与ECs上的受体flt-1和KDR结合而发挥作用，通常仅在ECs上有KDR表达。其基本过程为VEGF与VEGF受体发生特异性结合形成二聚体，从而引发一系列磷酸化反应，通过信号传导使细胞迁移、增殖和分化最终形成新生血管。细胞受体区内酪氨酸激酶活动增强, 这可能是各种促血管活性因子的最终的共同通路,为血管瘤增生发展的重要因素。VEGF受体有3种，即VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。Haigh等发现细胞内源性FpsP Fes蛋白与VEGFR-2协同调节成血管细胞向血管ECs分化，促进血管瘤的形成，有时又可以不依赖于VEGFR-2而直接参与血管瘤的生成。文献报道低氧诱导因子（HIF）是肿瘤细胞适应低氧环境的一种调节蛋白，其作用是通过激活VEGF来促进血管瘤增殖。
2.2碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）:碱性成纤维细胞生长因子（Basic Fibroblast growth factor, bFGF）是一种强烈的促进ECs和管壁周围结缔组织的因子，此外bFGF还能促进ECs进入细胞外基质并形成毛细血管样组织，并促进VEGF的分泌。bFG具有广泛生物学作用的生长因子，对多种来源于中胚層和外胚层的细胞都具有促进生长及促进有丝分裂的作用。
2.3转化生长因子（TGF）:转化生长因子（Transforming growth factor, TGF）是一类具有促进或抑制双向调节作用的细胞因子。 由巨噬细胞和活化血小板产生，对巨噬细胞起趋化作用， 由此具有间接的血管生成促进作用。转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。这一家族除TGF-β外，还有活化素（activins）、抑制素（inhibins)、缪勒氏管抑制质（Mullerian inhibitor substance，MIS）和骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins,BMPs）。TGF-β的命名是根据这种细胞因子能使正常的成纤维细胞的表型发生转化，即在表皮生长因子（EGF）同时存在的条件下，改变成纤维细胞巾壁生长特性而获得在琼脂中生长的能力，并失去生长中密度信赖的抑制作用。TGF-β与早先报道的从非洲绿猴肾上皮细胞BSC-1所分泌的生长抑制因子是同一物。其中TGF-β1研究较多。TGF-β1是近年在血管瘤发病机制中研究较多的一种因子。目前认为，TGF-β1在血管形成过程中具有双重作用，单独的TGF-β1可通过下调bcl-2而促进ECs凋亡，从而抑制ECs的增殖和分化，另一方面TGF-β1具有协同VEGF、bFGF的作用，从而产生强烈的促ECs生长作用。研究表明TGF-β1作用机理是通过与细胞膜上受体结合，然后再通过细胞浆内Smads蛋白将细胞外信号传入胞核内。
3血管结构蛋白改变与血管瘤的关系
目前研究显示结构蛋白中，纤维连接蛋白（Fibronectin，Fn）、层粘连蛋白 （Laminin，Ln）及Ⅳ型胶原（Ⅳ collagen）对血管壁ECs及平滑肌细胞的发育起重要作用。Ⅳ型胶原由ECs分泌，是基底膜的主要结构蛋白，Ⅳ型胶原可影响细胞的粘着、迁移及分化，从而对基底膜的完整和微血管的形成具有十分重要作用。Rolfe等[26]用Ⅳ型胶原培养血管瘤细胞可使平滑肌细胞静止期延长，并且可以诱使平滑肌细胞形成平滑肌层。因此Ⅳ型胶原可能在血管瘤的形成中发挥了作用。MMP2（基质金属蛋白酶-2）属于Ⅳ型胶原酶, 可降解Ⅳ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ型胶原及纤维连接蛋白，弹性蛋白, 以及溶解明胶等多种细胞基质成分。MMP2通过降解血管基膜和细胞外基质, 为毛细血管网增生提供了空间，利于ECs迁移。可能对血管瘤的增生起重要作用。同时基底膜和间质胶原的降解产物对ECs有趋化作用,利于ECs的定向迁移。Ln是一种具有粘附作用的糖蛋白, 主要存在于血管内皮下基膜和血管平滑肌细胞表面,是基膜的主要成分, 由基膜的上皮细胞及ECs合成，是细胞外基质的重要构成成分。Fn与Ln作用相反, 是一种分子量为500kb的多功能糖蛋白。可影响细胞的粘附、移动、增殖及分化，它广泛存在于多种细胞表面及结缔组织有关的基底膜, 主要作用是促进细胞与细胞, 细胞与基质粘附。体内血管ECs可通过与位于其下的内皮下组织相互作用而粘附在血管表面, 后者维持血管结构完整性、机械张力及血管弹性, 并能增强ECs增殖或干扰细胞生长。
综上所述，血管瘤的发生发展是在遗传因素、局部环境等许多因素共同作用下导致的病理状态。目前这些相关研究得出的结论不尽相同，还不能真正阐明血管瘤的发病机制。因此需进一步深入研究，以便为血管瘤的诊治提供更深入的理论依据。参考文献
[1]刘文英, 张尚福, 胡廷泽, 等. 小儿血管瘤与血管畸形中性激素受体的表达. 中华外科杂志, 1999, 37（5）: 275- 297
[2]熊建明,黄建华,刘光强,等. TGFβRII和Smad4在血管瘤组织中的表达.中国普通外科杂志,2005,14:460-462
[3]杜彬,周序珑.血管生成素的特点及其对血管生成的调节作用.中国病理生理杂志,2003,19(2):275-278
[4]余瑛,张端莲,陕声国.Bax和Fas在人皮肤血管瘤不同时期的表达及意义.解剖学研究,2003,25:117-119
血管瘤家系符合常染色体显性遗传发病模式。Walter等发现血管瘤家系与染色体5q31-5q33相交联，位于D5S1469和D5S211之间，遗传距离为38厘米。该区域内有3个候选基因与家族性血管瘤发病相关，编码产物为成纤维细胞生长因子受体-4 (FGFR4)、β血小板衍生的生长因子受体(PDGF- Rβ)和酪氨酸激酶-4(FLT4)，这些因子都与血管发生有关。这些血管瘤相关基因及编码蛋白，可能和散发性血管瘤的发生相关。有人检测15例增殖期血管瘤组织，结果2例发现VEGFR基因的两个突变位点，一个是VEGFR2 (FLK-1 PKDR)基因的错义突变(P1147S) ，另一个是VEGFR3 (FLT-4)基因的错义突变(P954S)，在周边的正常组织中未检测到VEGFR基因的突变。由此可以推测内皮细胞和间质细胞中血管内皮生长因子(VEGF)信号转导途径的改变与血管瘤的形成相关。Berg等发现血管瘤中细胞染色体5q上的某些区域上有杂合子丢失，即一些位点的等位基因缺失或失活，且该区域与Walter发现的遗传性血管瘤家系的连锁区域有一部分重叠。Berg认为可能由于这些区域内的一些肿瘤抑制基因的缺失或失活促进了血管瘤细胞的增殖。
2血管内皮细胞增殖相关调节因子
2.1血管内皮生长因子（VEGF）:VEGF为关键的血管形成因子之一，存在于全身多种组织，如：脑、垂体、肾脏、 肾上腺、卵巢等。目前已知VEGF对于ECs有特异性作用，是最强的血管通透剂，引起血管渗透性增加，促使纤维蛋白沉积，促进新生血管形成。近年研究表明, 在血管瘤中VEGF促进血管ECs增生和新生血管形成起重要作用。VEGF主要通过与ECs上的受体flt-1和KDR结合而发挥作用，通常仅在ECs上有KDR表达。其基本过程为VEGF与VEGF受体发生特异性结合形成二聚体，从而引发一系列磷酸化反应，通过信号传导使细胞迁移、增殖和分化最终形成新生血管。细胞受体区内酪氨酸激酶活动增强, 这可能是各种促血管活性因子的最终的共同通路,为血管瘤增生发展的重要因素。VEGF受体有3种，即VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。Haigh等发现细胞内源性FpsP Fes蛋白与VEGFR-2协同调节成血管细胞向血管ECs分化，促进血管瘤的形成，有时又可以不依赖于VEGFR-2而直接参与血管瘤的生成。文献报道低氧诱导因子（HIF）是肿瘤细胞适应低氧环境的一种调节蛋白，其作用是通过激活VEGF来促进血管瘤增殖。
2.2碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）:碱性成纤维细胞生长因子（Basic Fibroblast growth factor, bFGF）是一种强烈的促进ECs和管壁周围结缔组织的因子，此外bFGF还能促进ECs进入细胞外基质并形成毛细血管样组织，并促进VEGF的分泌。bFG具有广泛生物学作用的生长因子，对多种来源于中胚層和外胚层的细胞都具有促进生长及促进有丝分裂的作用。
2.3转化生长因子（TGF）:转化生长因子（Transforming growth factor, TGF）是一类具有促进或抑制双向调节作用的细胞因子。 由巨噬细胞和活化血小板产生，对巨噬细胞起趋化作用， 由此具有间接的血管生成促进作用。转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。这一家族除TGF-β外，还有活化素（activins）、抑制素（inhibins)、缪勒氏管抑制质（Mullerian inhibitor substance，MIS）和骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins,BMPs）。TGF-β的命名是根据这种细胞因子能使正常的成纤维细胞的表型发生转化，即在表皮生长因子（EGF）同时存在的条件下，改变成纤维细胞巾壁生长特性而获得在琼脂中生长的能力，并失去生长中密度信赖的抑制作用。TGF-β与早先报道的从非洲绿猴肾上皮细胞BSC-1所分泌的生长抑制因子是同一物。其中TGF-β1研究较多。TGF-β1是近年在血管瘤发病机制中研究较多的一种因子。目前认为，TGF-β1在血管形成过程中具有双重作用，单独的TGF-β1可通过下调bcl-2而促进ECs凋亡，从而抑制ECs的增殖和分化，另一方面TGF-β1具有协同VEGF、bFGF的作用，从而产生强烈的促ECs生长作用。研究表明TGF-β1作用机理是通过与细胞膜上受体结合，然后再通过细胞浆内Smads蛋白将细胞外信号传入胞核内。
3血管结构蛋白改变与血管瘤的关系
目前研究显示结构蛋白中，纤维连接蛋白（Fibronectin，Fn）、层粘连蛋白 （Laminin，Ln）及Ⅳ型胶原（Ⅳ collagen）对血管壁ECs及平滑肌细胞的发育起重要作用。Ⅳ型胶原由ECs分泌，是基底膜的主要结构蛋白，Ⅳ型胶原可影响细胞的粘着、迁移及分化，从而对基底膜的完整和微血管的形成具有十分重要作用。Rolfe等[26]用Ⅳ型胶原培养血管瘤细胞可使平滑肌细胞静止期延长，并且可以诱使平滑肌细胞形成平滑肌层。因此Ⅳ型胶原可能在血管瘤的形成中发挥了作用。MMP2（基质金属蛋白酶-2）属于Ⅳ型胶原酶, 可降解Ⅳ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ型胶原及纤维连接蛋白，弹性蛋白, 以及溶解明胶等多种细胞基质成分。MMP2通过降解血管基膜和细胞外基质, 为毛细血管网增生提供了空间，利于ECs迁移。可能对血管瘤的增生起重要作用。同时基底膜和间质胶原的降解产物对ECs有趋化作用,利于ECs的定向迁移。Ln是一种具有粘附作用的糖蛋白, 主要存在于血管内皮下基膜和血管平滑肌细胞表面,是基膜的主要成分, 由基膜的上皮细胞及ECs合成，是细胞外基质的重要构成成分。Fn与Ln作用相反, 是一种分子量为500kb的多功能糖蛋白。可影响细胞的粘附、移动、增殖及分化，它广泛存在于多种细胞表面及结缔组织有关的基底膜, 主要作用是促进细胞与细胞, 细胞与基质粘附。体内血管ECs可通过与位于其下的内皮下组织相互作用而粘附在血管表面, 后者维持血管结构完整性、机械张力及血管弹性, 并能增强ECs增殖或干扰细胞生长。
综上所述，血管瘤的发生发展是在遗传因素、局部环境等许多因素共同作用下导致的病理状态。目前这些相关研究得出的结论不尽相同，还不能真正阐明血管瘤的发病机制。因此需进一步深入研究，以便为血管瘤的诊治提供更深入的理论依据。参考文献
[1]刘文英, 张尚福, 胡廷泽, 等. 小儿血管瘤与血管畸形中性激素受体的表达. 中华外科杂志, 1999, 37（5）: 275- 297
[2]熊建明,黄建华,刘光强,等. TGFβRII和Smad4在血管瘤组织中的表达.中国普通外科杂志,2005,14:460-462
[3]杜彬,周序珑.血管生成素的特点及其对血管生成的调节作用.中国病理生理杂志,2003,19(2):275-278
[4]余瑛,张端莲,陕声国.Bax和Fas在人皮肤血管瘤不同时期的表达及意义.解剖学研究,2003,25:117-119