研究大电导钙激活钾通道(BKCa)激活剂异海松酸(ISO)对APP/PS1转基因阿尔茨海默病模型小鼠认知功能及突触可塑性的影响。
方法应用脑立体定向技术向4月龄雄性APP/PS1小鼠和相匹配的野生型(WT)小鼠左侧侧脑室植入连接Alzet微量渗透压泵的套管，通过微量渗透压泵持续性注射ISO或DMSO治疗。治疗第3周开始在体进行旷场实验和Morris水迷宫实验，之后制备海马脑片，记录海马CA1区兴奋性突触后电位，给予双脉冲刺激检测海马的短时程突触可塑性，给予高频强直电刺激检测海马的长时程突触可塑性。
结果在旷场实验中，各组小鼠30 min内自发活动总数及垂直运动距离比较，差异无统计学意义(P>0.05)；APP/PS1＋DMSO组小鼠水平方向运动距离显著长于WT＋DMSO组(P<0.05)。定位航行实验的逃避潜伏期，第3～5天APP/PS1＋DMSO组与WT＋DMSO组比较显著延长(P<0.05)；第4～5天APP/PS1＋ISO组较APP/PS1＋DMSO组显著缩短(P<0.05)。空间探索实验显示APP/PS1＋DMSO组小鼠穿越平台区时间百分比和穿越平台次数[(34.19±2.56)%，(1.93±0.33)次]较WT＋DMSO组[(43.27± 3.24)%，(4.25±0.66)次]显著降低(P<0.05)，APP/PS1＋ISO组小鼠穿越平台区时间百分比[(46.16±3.51)%]和穿越平台次数[(3.41±0.34)次]较APP/PS1＋DMSO组显著增加(P<0.05)。双脉冲间隔为30、40、和50 ms时，APP/PS1＋DMSO组海马CA1区的双脉冲易化较WT＋DMSO组显著下降(P<0.05)，短时程突触可塑性受损。双脉冲间隔为40 ms时APP/PS1＋ISO组海马CA1区的双脉冲比值[(224.50±13.79)%]与APP/PS1＋DMSO组[(174.99±6.68)%]相比显著升高(P<0.05)，说明ISO促进APP/PS1小鼠海马双脉冲易化作用，有助于恢复海马的短时程突触可塑性。与WT＋DMSO组[TBS后60 min，LTP＝(172.17±4.15)%]相比，APP/PS1＋DMSO组[TBS后60 min，LTP＝(135.19±1.32)%]海马CA1区的长时程增强(LTP)显著下降(P<0.01)；APP/PS1＋ISO组[TBS后60 min，LTP＝(160.48±1.19)%]海马CA1区LTP与APP/PS1＋DMSO组相比显著升高(P<0.01)，说明ISO对APP/PS1小鼠海马CA1区LTP具有促进作用，有助于恢复海马的长时程突触可塑性。
结论BKCa通道激活剂ISO通过促进双脉冲易化(PPF)及提高海马LTP恢复APP/PS1小鼠的神经突触可塑性，改善学习和记忆能力。