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【摘 要】 目的 研究甲氨蝶呤单次大剂量肌注与多次小剂量连续肌注在异位妊娠保守治疗中的临床疗效。方法 ：选择我院2013年01月至2016年06月有保守治疗指征的异位妊娠患者80例，随机分为A组和B组。两组均给予口服米非司酮辅助治疗。A组50例采用多次小剂量连续肌注甲氨喋呤治疗[常用剂量为0.4mg/（kg.d），肌肉注射，5日为一疗程]；B组30例采用单次大剂量肌注甲氨喋呤治疗[常用剂量为50mg/m2体表面积计算，在治疗第4日和第7日测血HCG]。比较两组在有效率、治愈率和药物副作用方面的差异。结果 ：多次剂量组在有效率和治愈率方面均优于单次剂量组，差异有显著性（P<0.05），两组副作用比较差异无显著性（ P>0.05）。结论 ：甲氨喋呤多次小剂量肌肉注射优于单次大剂量肌肉注射，对于非破裂型异位妊娠，符合化疗条件者，接受甲氨喋呤多次小剂量肌肉注射疗法可能获益更多。
【关键词】 异位妊娠 甲氨喋呤 血HCG
受精卵在子宫腔以外着床者称为异位妊娠，包括输卵管、腹腔、卵巢、阔韧带、宫颈、子宫残角妊娠等。近年来，异位妊娠的发病率有逐渐上升的趋势，而且异位妊娠的患者未婚未育的人数越来越多，许多患者要求保留生育功能，随着血HCG测定方法灵敏度的增高及B超技术的改进、医生诊断水平的提高，大多数异位妊娠已能在早期诊断出来。因此，保守治疗异位妊娠得以推广使用，尤其适合于要求生育的患者，可保留附件，具有减少手术所致的腹腔粘连、减少感染机会、降低患者医疗费用等优点。对于未破裂的异位妊娠国内通常使用甲氨喋呤肌肉注射进行治疗。甲氨喋呤治疗异位妊娠通常有大剂量一次肌注法与小剂量多次肌注法，本文拟对两种不同的给药方法进行比较，观察其临床效果的差异。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选择我院2013年01月至2016年06月收治的有保守治疗指征的异位妊娠患者80例，甲氨喋呤药物治疗指征为：（1）无药物治疗的禁忌症； （2）异位妊娠未发生破裂或流产；（3）妊娠包块直径小于等于4cm；（4）血HCG小于2000U/L；（5）无明显内出血。随机分为A组和B组，两组均给予口服米非司酮辅助治疗，两组间年龄、体重、停经天数、包块大小均无统计学差异（P>0.05）。
1.2 治疗方法
A组50例采用多次小剂量连续肌注甲氨喋呤治疗[常用剂量为0.4mg/（kg.d），肌肉注射，5日为一疗程]；B组30例采用单次大剂量肌注甲氨喋呤治疗[常用剂量为50mg/m2体表面积计算，在治疗第4日和第7日测血HCG]。
1.3 观察指标
两组治疗过程中均严密观察腹痛、阴道流血及肛门坠胀感等表现，每天监测血压、脉搏等生命征情况，用药后1周复查B超、血HCG、肝肾功及血常规。
1.4 疗效判定
治疗成功标准：（1）临床症状消失；（2）血HCG逐渐下降至正常范围；（3）异位妊娠病灶不再扩大或缩小、消失；（4）孕囊明显缩小消失。治疗失败标准：（1）接受药物治疗后出现腹痛或腹痛加剧，以致出现腹腔内出血导致手术治疗；（2）血HCG动态观察未见明显下降或持续增高；（3）异位妊娠包块无缩小趋势。
2 结果
2.1 两组治疗前比较
两组患者的年龄、妊娠天数、体重、治疗前B超探及包块大小及血HCG比较差异无显著性。
2.2 两组疗效比较
A组多次小剂量连续肌注甲氨喋呤治疗组，用药后1周复查血HCG，血HCG下降>15%的46例，治愈42例，有8例中转手术治疗。B组单次大剂量肌注甲氨喋呤治疗组，用药后1周复查血HCG，血HCG下降>15%的25例，治愈21例，有9例中转手术治疗。A组多次劑量组有效率92%，治愈率为84%，B组单次剂量组有效率71.33%，治愈率为70%。与单次剂量组比较，多次剂量组在有效率和治愈率方面均优于单次剂量组，差异有显著性。
2.3 两组副作用的比较
A组多次剂量组有副作用病例9例，副作用的发生率为18%，，B组单次剂量组有副作用者5例，副作用的发生率为16.66%，两组比较差异无显著性。所有的副作用均为自限性的，给予对症治疗或停药后自然消失。
3 讨论
3.1 异位妊娠的治疗现状
异位妊娠是临床常见的疾病，根据受精卵着床的部位分为多种类型，其中以输卵管妊娠最为常见，异位妊娠一旦发生破裂，常引起出血等严重并发症，一直受到临床医生的普遍重视。治疗异位妊娠的方法有多种，传统方法为手术治疗，但多数患者在手术后输卵管受损，可致生育能力下降，药物治疗以其安全、有效、经济，一直为临床所广泛使用。通过药物保守治疗异位妊娠，药物作用使异位妊娠组织完全溶解，无管壁损伤，避免患者因手术形成的疤痕及周围组织粘连，使患者免遭手术的痛苦。保守治疗包括局部和全身用药，尽管在腹腔镜、宫腔镜或B超指导下穿刺输卵管妊娠部位后局部注射甲氨蝶呤或高渗葡萄糖，治疗成功率高，不良反应少，但技术要求高，辅助设备要求高，难以在基层医院推广，而全身用药方便、简单。甲氨喋呤是一种叶酸拮抗剂，可与二氢叶酸还原酶形成假性不可逆结合，阻碍四氢叶酸的形成，从而干扰DNA合成，滋养细胞对该药高度敏感，用药后异位妊娠的滋养细胞生长受阻，而致胚胎停止发育，并逐步被吸收，同时甲氨蝶呤对消化道粘膜上皮、肝细胞、白细胞等增殖快的细胞均有抑制作用，故主要副反应有恶心、呕吐、口腔溃疡、白细胞下降等，因此在治疗过程中应复查肝肾功及血白细胞。
3.2 单次剂量与多次剂量疗效的比较
甲氨喋呤在治疗异位妊娠中的价值已经得到了广泛的论证，但是对于甲氨蝶呤的剂量及其使用频率没有达成共识。目前选用的方法较多，其中，单剂量的甲氨蝶呤治疗异位妊娠由于治疗简单、方便、有效，因此临床上应用相对普遍。但有时疗效不够满意。然而多剂量给药又可能因为用药剂量较大，有易出现副作用的危险。多剂量甲氨蝶呤治疗异位妊娠一个疗程，其有效率、治愈率明显高于单剂量组。
3.3 单次剂量与多次剂量副作用的比较
不同剂量的甲氨蝶呤治疗异位妊娠均有一定的副作用，本次研究提示：多剂量组副作用的发生率与单剂量组相比无统计学差异。值得引起注意的是两组均存在的副作用是反应性腹痛，这种腹痛与输卵管妊娠破裂的腹痛很相似 ，甚至难以鉴别。治疗过程中患者出现一过性腹痛，这可能与药物使滋养细胞坏死、溶解，并与输卵管壁发生剥离，输卵管妊娠流产物流至腹腔内刺激腹膜有关，出现腹痛时监测血压、脉搏变化，B超检查盆腔液体有无增加，勿急于手术。
综上所述，甲氨喋呤多次小剂量肌肉注射优于单次大剂量注射，对于非破裂型异位妊娠，符合化疗条件者，接受甲氨喋呤多次小剂量肌肉注射疗法可能获益更多。
【关键词】 异位妊娠 甲氨喋呤 血HCG
受精卵在子宫腔以外着床者称为异位妊娠，包括输卵管、腹腔、卵巢、阔韧带、宫颈、子宫残角妊娠等。近年来，异位妊娠的发病率有逐渐上升的趋势，而且异位妊娠的患者未婚未育的人数越来越多，许多患者要求保留生育功能，随着血HCG测定方法灵敏度的增高及B超技术的改进、医生诊断水平的提高，大多数异位妊娠已能在早期诊断出来。因此，保守治疗异位妊娠得以推广使用，尤其适合于要求生育的患者，可保留附件，具有减少手术所致的腹腔粘连、减少感染机会、降低患者医疗费用等优点。对于未破裂的异位妊娠国内通常使用甲氨喋呤肌肉注射进行治疗。甲氨喋呤治疗异位妊娠通常有大剂量一次肌注法与小剂量多次肌注法，本文拟对两种不同的给药方法进行比较，观察其临床效果的差异。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选择我院2013年01月至2016年06月收治的有保守治疗指征的异位妊娠患者80例，甲氨喋呤药物治疗指征为：（1）无药物治疗的禁忌症； （2）异位妊娠未发生破裂或流产；（3）妊娠包块直径小于等于4cm；（4）血HCG小于2000U/L；（5）无明显内出血。随机分为A组和B组，两组均给予口服米非司酮辅助治疗，两组间年龄、体重、停经天数、包块大小均无统计学差异（P>0.05）。
1.2 治疗方法
A组50例采用多次小剂量连续肌注甲氨喋呤治疗[常用剂量为0.4mg/（kg.d），肌肉注射，5日为一疗程]；B组30例采用单次大剂量肌注甲氨喋呤治疗[常用剂量为50mg/m2体表面积计算，在治疗第4日和第7日测血HCG]。
1.3 观察指标
两组治疗过程中均严密观察腹痛、阴道流血及肛门坠胀感等表现，每天监测血压、脉搏等生命征情况，用药后1周复查B超、血HCG、肝肾功及血常规。
1.4 疗效判定
治疗成功标准：（1）临床症状消失；（2）血HCG逐渐下降至正常范围；（3）异位妊娠病灶不再扩大或缩小、消失；（4）孕囊明显缩小消失。治疗失败标准：（1）接受药物治疗后出现腹痛或腹痛加剧，以致出现腹腔内出血导致手术治疗；（2）血HCG动态观察未见明显下降或持续增高；（3）异位妊娠包块无缩小趋势。
2 结果
2.1 两组治疗前比较
两组患者的年龄、妊娠天数、体重、治疗前B超探及包块大小及血HCG比较差异无显著性。
2.2 两组疗效比较
A组多次小剂量连续肌注甲氨喋呤治疗组，用药后1周复查血HCG，血HCG下降>15%的46例，治愈42例，有8例中转手术治疗。B组单次大剂量肌注甲氨喋呤治疗组，用药后1周复查血HCG，血HCG下降>15%的25例，治愈21例，有9例中转手术治疗。A组多次劑量组有效率92%，治愈率为84%，B组单次剂量组有效率71.33%，治愈率为70%。与单次剂量组比较，多次剂量组在有效率和治愈率方面均优于单次剂量组，差异有显著性。
2.3 两组副作用的比较
A组多次剂量组有副作用病例9例，副作用的发生率为18%，，B组单次剂量组有副作用者5例，副作用的发生率为16.66%，两组比较差异无显著性。所有的副作用均为自限性的，给予对症治疗或停药后自然消失。
3 讨论
3.1 异位妊娠的治疗现状
异位妊娠是临床常见的疾病，根据受精卵着床的部位分为多种类型，其中以输卵管妊娠最为常见，异位妊娠一旦发生破裂，常引起出血等严重并发症，一直受到临床医生的普遍重视。治疗异位妊娠的方法有多种，传统方法为手术治疗，但多数患者在手术后输卵管受损，可致生育能力下降，药物治疗以其安全、有效、经济，一直为临床所广泛使用。通过药物保守治疗异位妊娠，药物作用使异位妊娠组织完全溶解，无管壁损伤，避免患者因手术形成的疤痕及周围组织粘连，使患者免遭手术的痛苦。保守治疗包括局部和全身用药，尽管在腹腔镜、宫腔镜或B超指导下穿刺输卵管妊娠部位后局部注射甲氨蝶呤或高渗葡萄糖，治疗成功率高，不良反应少，但技术要求高，辅助设备要求高，难以在基层医院推广，而全身用药方便、简单。甲氨喋呤是一种叶酸拮抗剂，可与二氢叶酸还原酶形成假性不可逆结合，阻碍四氢叶酸的形成，从而干扰DNA合成，滋养细胞对该药高度敏感，用药后异位妊娠的滋养细胞生长受阻，而致胚胎停止发育，并逐步被吸收，同时甲氨蝶呤对消化道粘膜上皮、肝细胞、白细胞等增殖快的细胞均有抑制作用，故主要副反应有恶心、呕吐、口腔溃疡、白细胞下降等，因此在治疗过程中应复查肝肾功及血白细胞。
3.2 单次剂量与多次剂量疗效的比较
甲氨喋呤在治疗异位妊娠中的价值已经得到了广泛的论证，但是对于甲氨蝶呤的剂量及其使用频率没有达成共识。目前选用的方法较多，其中，单剂量的甲氨蝶呤治疗异位妊娠由于治疗简单、方便、有效，因此临床上应用相对普遍。但有时疗效不够满意。然而多剂量给药又可能因为用药剂量较大，有易出现副作用的危险。多剂量甲氨蝶呤治疗异位妊娠一个疗程，其有效率、治愈率明显高于单剂量组。
3.3 单次剂量与多次剂量副作用的比较
不同剂量的甲氨蝶呤治疗异位妊娠均有一定的副作用，本次研究提示：多剂量组副作用的发生率与单剂量组相比无统计学差异。值得引起注意的是两组均存在的副作用是反应性腹痛，这种腹痛与输卵管妊娠破裂的腹痛很相似 ，甚至难以鉴别。治疗过程中患者出现一过性腹痛，这可能与药物使滋养细胞坏死、溶解，并与输卵管壁发生剥离，输卵管妊娠流产物流至腹腔内刺激腹膜有关，出现腹痛时监测血压、脉搏变化，B超检查盆腔液体有无增加，勿急于手术。
综上所述，甲氨喋呤多次小剂量肌肉注射优于单次大剂量注射，对于非破裂型异位妊娠，符合化疗条件者，接受甲氨喋呤多次小剂量肌肉注射疗法可能获益更多。