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摘要： 目的 探讨子宫内膜诊刮标本诊断为恶性的组织病理学特点。方法 回顾性研究分析已确诊的子宫内膜癌病例并复习相关文献，同时对所有已诊断的子宫内膜癌按WHO的类型来重新分类，结合免疫组化结果总结子宫内膜癌的病理形态学特点。结果：典型的I型子宫内膜样癌26例，II型癌7例，HE镜下表现I型呈典型的背靠背，腺体融合，筛网状，低级别呈轻度核异型，高级别癌细胞呈重度中到重度异型。变异的子宫内膜样癌主是绒毛腺管样结构和胞浆内有粘液的细胞团分布于粘液样间质中。II型内膜癌细胞均呈高级别核改变，核大深染，结构上实性、乳头状为主。免疫组织化学结果是33例子宮内膜癌中，ER和PR在I型癌中有23例为低级别子宫内膜样癌，是强阳性表达，3例为高级别内膜样癌，是阴性表达。P16在所有I型癌均斑驳阳性表达，在II型内膜癌均强阳性表达。P53在I型癌中26弱阳表达;在所有II型癌中弥漫阳性表达。Ki-67在I型癌中指数较低，5%-10%，其中3例指数达60%;在II型癌中指数均较高，数值高达75%以上。结论：诊刮标本正确的病理诊断依赖对不同类型子宫内膜癌HE染色的镜下特点的精准掌握，注重免疫组化技术的辅助作用来鉴别，同时对少见及罕见类型要有必要的警惕性。
关键词：子宫内膜样癌;临床病理;免疫组化;
子宫内膜癌近年发病率有上升趋势，在女性癌症占7%，生殖系统中占20%–30%[1]。绝大多数子宫内膜癌以不规则阴道出血为首发症状，发生于绝经后的内膜癌以多次少量出血为主要表现，未绝经者主要是非经期出血，可以经期延长、月经量多或周期紊乱。由于不同类型子宫内膜癌预后差异较大，因此，明确诊断显的尤为重要。
1.材料与方法
1.1 材料 收集自2010-2019年间，顺义妇幼保健院病理科共33例病理资料，患者年齢26-52岁，平均42.1岁。其中20例因绝经后不规则出血就诊，9例为未绝经，但有不规则阴道出血。2例为液基细胞学发现有异型上皮细胞，建议诊刮而发现内膜癌，2例为内膜非典型增生伴癌变。这些均已诊断明确的子宫内膜癌病例。
1.2 方法 复习刮宫标本诊断为子宫内膜癌的切片，同时用WHO的分类法对这些病例重新分类，并对所有的病例行免疫组化区分I型或II型。内膜活检标本经10%中性福尔马林溶液固定，石蜡包埋并切片，HE染色。免疫组织化学检测采用通用型二步法（En Vision）进行，选用的抗体ER、PR、P16、P53、Ki-67均购自中衫公司。
2.结果
2.1 巨检 灰黄色、灰褐色碎组织，质软，部分质糟脆。
2.2 镜下改变 I型癌26例，典型的I型子宫内膜样癌23例，镜下表现一是腺上皮细胞异常，排列拥挤、极向消失、复层，泡状核，染色质颗粒状，部分可见核仁（图1）;表现二是结构紊乱，腺体融合、背靠背、筛网状及复杂的腺体分支，部分有乳头形成，高级别时肿瘤实性成片（图2）;表现三是反应性间质，红染的纤细的纤维性间质，纤细纤维母细胞增生，部分可见宽大的平滑肌间质。I型癌变异型绒毛腺管状癌1例，镜下表现细胞异型呈高分化，结构上呈细长乳头状（图3）。I型内膜癌粘液性癌2例，镜下表现肿瘤大部分区域呈胞质内有粘液的腺癌团巢状分布于粘液样间质中（图4）。II型癌7例，II型内膜癌中浆液性癌4例，镜下表现细胞立方至柱状，核浆比高，核仁明显，结构上多呈乳头状结构（图5）。透明细胞癌3例，镜下肿瘤组织以实性为主，胞浆丰富透亮，核异型性明显（图6）。
2.3 免疫组化结果 33例子宫内膜癌中，ER和PR在I型癌中有23例强阳性表达（图7），为低级别子宫内膜样癌，3例阴性表达，为高级别内膜样癌。P16在所有I癌均斑驳阳性表达，在II型内膜癌强阳性表达。P53在所有I型癌中弱阳表达（野生型）;在所有II型癌中弥漫阳性表达（突变型）。Ki-67在I型癌中指数较低，5%-10%，其中3例指数达60%;在II型癌中指数均较高，数值高达75%以上。
3.讨论
3.1诊断要点
第一，从子宫内膜癌发生来源入手结合镜下特点才能给出正确诊断。内膜癌来源于子宫腔内膜腺体，腺上皮细胞有三种细胞类型：分泌细胞，纤毛细胞及透明细胞。子宫内膜间质为特殊的结缔组织，由内膜间质细胞、网状纤维及血管组成。单克隆肿瘤发生时，结构上复杂，子宫内膜腺体呈背靠背样增殖，范围最少2mmx2mm，广泛的乳头状结构，不规则腺体浸润促结缔组织增生性或成纤维细胞性间质;腺细胞染色质增加表现为粗颗粒状，或墨样深，染色质边集。子宫内膜样腺癌分级标准采用国际妇产科联盟（FICO）系统[2][3]，根据实性、非桑葚状鱗化成分在整个肿瘤中所占比例来进行分级，比例≤5%为1级，6%～50%为2级，>50%为3级。
第二，充分利用免疫组织化学技术。低级别子宫内膜样癌中ER，PR多为阳性，子宫浆液性癌中则不表达或弱表达。子宫内膜样癌P16多为阴性，或仅有局灶阳性，而子宫浆液性癌则弥漫强阳性。低级别子宫内膜样癌Ki-67指数较低，浆液性癌具有高增殖指数。绝大部分子宫浆液性癌有P53过度表达，表现为弥漫强阳性（突变型），在子宫内膜样腺癌1级和2级中P53表达很弱，或不表达，仅10%-20%的子宫内膜样腺癌有P53的过度表达，多为高级别。
第三，重视少见罕见类型子宫内膜癌的研究学习。子内膜癌分子分型中有一种是遗传型子宫内膜癌也称为Lynch综合征相关性子宫内膜癌，提示为Lynch综合征相关性肿瘤的临床特征包括：年龄<50岁、家族史、子宫下段肿物、并发卵巢/子宫内膜肿瘤、肿瘤内浸润的淋巴细胞（≥40/1OHPF）和（或）瘤旁淋巴细胞[4] 。可以通过免疫组化的方法检测MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白的表达来辅助诊断，核不着色时提示错配修复缺陷。重要的是，染色判读必须基于正常内对照（淋巴细胞和子宫内膜间质细胞）核阳性。基因通过配对发挥功能：MLHI突变或甲基化、免疫组化阴性时，提示PMS2表达也缺失;MSH2突变和免疫组化失表达，导致MSH6免疫组化阴性。然而，当MSH6或PMS2缺失时，MSH2和MLH1分别保留核阳性表达。大部分散发性、MSI高的肿瘤为子宫内膜样腺癌FIG02级或3级;小部分为未分化癌。 3.2鉴别诊断
首先，子宫内膜腺癌和子宫颈腺癌的鉴别诊断：免疫组化可予以帮助，CEA在宫颈腺中强染色，阳性部位为腺体的腔面和细胞质，在子宫腔来源的内膜癌多为阴性或局灶阳性，阳性染色多位于腺腔的腔面。Vimentin的表达则与CEA相反，宫颈来源的腺癌多数阴性，而宫内膜来源的多弥漫阳性。其次，子宫内膜癌与癌前病变的鉴别。与子宫内膜上皮内瘤变（EIN）的主要鉴别点是腺体与周围正常腺体明显不同，属于淡染区（腺体密度增加且泡状核的原因），镜下的感觉是染色上比正常腺体淡，腺体排列拥挤，但无复杂或筛状结构;与子宫内膜腺体异型增生（EmGD）的主要鉴别点是细胞异型增生但程度不及癌显著。最后，子宫内膜癌与非肿瘤性病变的鉴别：透明细胞癌要与组织细胞性内膜炎的鉴别，分泌性癌与早期分泌的鉴别。
3.3 目前研究进展与预后
目前新辅助化疗研究是热点，有研究表明新辅助化疗能提高患者生存率，郭春杏等发现164例纳入的研究对象中研究组的5年的生存率96.3%高与对照组（82.9%）[5]。子宫内膜癌的预后主要影响因素是组织学类型、组织学级别、肌层侵犯深度、淋巴结转移等，有学者研究子宫内膜多发生腹膜后淋巴结转移[6]。腹膜后淋巴结转移与生存率相关联，发现阳性患者其生存腹膜后淋巴结转移阳性患者生存率是69%，阴性患者生存率是97%[7]。子宫内膜癌在我国呈现上升趋势，早期筛查尤为重要。目前早筛的方法之一是子宫内膜微量组织病理检查，结果显示诊断子宫内膜癌及癌前病变的敏感度为75.3%、特异度为99.4%、阴性预测值为94.9%[8]。方法之二是子宫内膜细胞学检查，这是一种被广泛接受的筛查方法，此方法操作简单，创伤小，可获得满意的标本[9]，提高早期筛查阳性率，改善患者预后。
综上，不同类型的子宫内膜癌需要精准掌握形态学，同时用免疫组化来核实及鉴别，同时警惕罕见类型。
参考文献：
[1]张燕燕，李群.晚期子宫内膜癌的治疗进展[ J].实用癌症杂志，2013.28（3）：327-329
[2]Creasman WT.Announcements. FIGO stages-1988 revision Gyneco Oncol. 1989： 35： 125-127
[3]Zaino RJ. Kurman RJ， Diana KL， et al. The utility of the revised International Federation ofGvnecology and Obstetrics histologic grading of endometrial adenocarcinoma using a definednuclear grading system. A Gynecology Oncology Group study. Cancer. 1995： 75：81-86
[3]Rothwell PM， Fowkes FG， Belch JF， et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer： analysis of individual patient data from randomised trials[J].Lancet，2011，377（9759）：31-41.DOI：10.1016/S0140-6736（10）62110-1.
[4]Djordjevic B， Westin S， Broaddus RR. Application of immunohistochemistry and moleculardiagnostics to clinically relevant problems in endometrial cancer. Surg Patho/ Clin.2012：5：859878.
[5] 郭春杏，劉婵娣，刘小清等 .新辅助化疗在子宫内膜癌治疗中的应用评价[J]，黑龙江医药，2020，33（3）585-586.
[6] 张庆华，徐文生，蓝喜. Ⅰ型子宫内膜癌患者盆腔淋巴结转移危险因素分析[J]. 实用妇产科杂志，2017，33（8）：603-605.
[7] 尹盼月，寇 莉.子宫内膜癌腹膜后淋巴结转移多因素及生存率分析[J]，山西医药杂志 ，2020，49 （8）： 971-973.
[8] 祁晓莉，马秀华，周蓉，等.微量子宫内膜活检在子宫内膜癌及癌前病变筛查中的应用价值[J].中国妇产科临床杂志， 2017， 18（5）：401-403. DOI： 10.13390/j.issn.1672-1861.2017.05.006.
[9]王秀琪，孙智晶，郎景和.子宫内膜癌的筛查[J].中国实用妇科与产科杂志，2019，35（11）：1273-1277. DOI： 10.19538/j.fk2019110122.
关键词：子宫内膜样癌;临床病理;免疫组化;
子宫内膜癌近年发病率有上升趋势，在女性癌症占7%，生殖系统中占20%–30%[1]。绝大多数子宫内膜癌以不规则阴道出血为首发症状，发生于绝经后的内膜癌以多次少量出血为主要表现，未绝经者主要是非经期出血，可以经期延长、月经量多或周期紊乱。由于不同类型子宫内膜癌预后差异较大，因此，明确诊断显的尤为重要。
1.材料与方法
1.1 材料 收集自2010-2019年间，顺义妇幼保健院病理科共33例病理资料，患者年齢26-52岁，平均42.1岁。其中20例因绝经后不规则出血就诊，9例为未绝经，但有不规则阴道出血。2例为液基细胞学发现有异型上皮细胞，建议诊刮而发现内膜癌，2例为内膜非典型增生伴癌变。这些均已诊断明确的子宫内膜癌病例。
1.2 方法 复习刮宫标本诊断为子宫内膜癌的切片，同时用WHO的分类法对这些病例重新分类，并对所有的病例行免疫组化区分I型或II型。内膜活检标本经10%中性福尔马林溶液固定，石蜡包埋并切片，HE染色。免疫组织化学检测采用通用型二步法（En Vision）进行，选用的抗体ER、PR、P16、P53、Ki-67均购自中衫公司。
2.结果
2.1 巨检 灰黄色、灰褐色碎组织，质软，部分质糟脆。
2.2 镜下改变 I型癌26例，典型的I型子宫内膜样癌23例，镜下表现一是腺上皮细胞异常，排列拥挤、极向消失、复层，泡状核，染色质颗粒状，部分可见核仁（图1）;表现二是结构紊乱，腺体融合、背靠背、筛网状及复杂的腺体分支，部分有乳头形成，高级别时肿瘤实性成片（图2）;表现三是反应性间质，红染的纤细的纤维性间质，纤细纤维母细胞增生，部分可见宽大的平滑肌间质。I型癌变异型绒毛腺管状癌1例，镜下表现细胞异型呈高分化，结构上呈细长乳头状（图3）。I型内膜癌粘液性癌2例，镜下表现肿瘤大部分区域呈胞质内有粘液的腺癌团巢状分布于粘液样间质中（图4）。II型癌7例，II型内膜癌中浆液性癌4例，镜下表现细胞立方至柱状，核浆比高，核仁明显，结构上多呈乳头状结构（图5）。透明细胞癌3例，镜下肿瘤组织以实性为主，胞浆丰富透亮，核异型性明显（图6）。
2.3 免疫组化结果 33例子宫内膜癌中，ER和PR在I型癌中有23例强阳性表达（图7），为低级别子宫内膜样癌，3例阴性表达，为高级别内膜样癌。P16在所有I癌均斑驳阳性表达，在II型内膜癌强阳性表达。P53在所有I型癌中弱阳表达（野生型）;在所有II型癌中弥漫阳性表达（突变型）。Ki-67在I型癌中指数较低，5%-10%，其中3例指数达60%;在II型癌中指数均较高，数值高达75%以上。
3.讨论
3.1诊断要点
第一，从子宫内膜癌发生来源入手结合镜下特点才能给出正确诊断。内膜癌来源于子宫腔内膜腺体，腺上皮细胞有三种细胞类型：分泌细胞，纤毛细胞及透明细胞。子宫内膜间质为特殊的结缔组织，由内膜间质细胞、网状纤维及血管组成。单克隆肿瘤发生时，结构上复杂，子宫内膜腺体呈背靠背样增殖，范围最少2mmx2mm，广泛的乳头状结构，不规则腺体浸润促结缔组织增生性或成纤维细胞性间质;腺细胞染色质增加表现为粗颗粒状，或墨样深，染色质边集。子宫内膜样腺癌分级标准采用国际妇产科联盟（FICO）系统[2][3]，根据实性、非桑葚状鱗化成分在整个肿瘤中所占比例来进行分级，比例≤5%为1级，6%～50%为2级，>50%为3级。
第二，充分利用免疫组织化学技术。低级别子宫内膜样癌中ER，PR多为阳性，子宫浆液性癌中则不表达或弱表达。子宫内膜样癌P16多为阴性，或仅有局灶阳性，而子宫浆液性癌则弥漫强阳性。低级别子宫内膜样癌Ki-67指数较低，浆液性癌具有高增殖指数。绝大部分子宫浆液性癌有P53过度表达，表现为弥漫强阳性（突变型），在子宫内膜样腺癌1级和2级中P53表达很弱，或不表达，仅10%-20%的子宫内膜样腺癌有P53的过度表达，多为高级别。
第三，重视少见罕见类型子宫内膜癌的研究学习。子内膜癌分子分型中有一种是遗传型子宫内膜癌也称为Lynch综合征相关性子宫内膜癌，提示为Lynch综合征相关性肿瘤的临床特征包括：年龄<50岁、家族史、子宫下段肿物、并发卵巢/子宫内膜肿瘤、肿瘤内浸润的淋巴细胞（≥40/1OHPF）和（或）瘤旁淋巴细胞[4] 。可以通过免疫组化的方法检测MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白的表达来辅助诊断，核不着色时提示错配修复缺陷。重要的是，染色判读必须基于正常内对照（淋巴细胞和子宫内膜间质细胞）核阳性。基因通过配对发挥功能：MLHI突变或甲基化、免疫组化阴性时，提示PMS2表达也缺失;MSH2突变和免疫组化失表达，导致MSH6免疫组化阴性。然而，当MSH6或PMS2缺失时，MSH2和MLH1分别保留核阳性表达。大部分散发性、MSI高的肿瘤为子宫内膜样腺癌FIG02级或3级;小部分为未分化癌。 3.2鉴别诊断
首先，子宫内膜腺癌和子宫颈腺癌的鉴别诊断：免疫组化可予以帮助，CEA在宫颈腺中强染色，阳性部位为腺体的腔面和细胞质，在子宫腔来源的内膜癌多为阴性或局灶阳性，阳性染色多位于腺腔的腔面。Vimentin的表达则与CEA相反，宫颈来源的腺癌多数阴性，而宫内膜来源的多弥漫阳性。其次，子宫内膜癌与癌前病变的鉴别。与子宫内膜上皮内瘤变（EIN）的主要鉴别点是腺体与周围正常腺体明显不同，属于淡染区（腺体密度增加且泡状核的原因），镜下的感觉是染色上比正常腺体淡，腺体排列拥挤，但无复杂或筛状结构;与子宫内膜腺体异型增生（EmGD）的主要鉴别点是细胞异型增生但程度不及癌显著。最后，子宫内膜癌与非肿瘤性病变的鉴别：透明细胞癌要与组织细胞性内膜炎的鉴别，分泌性癌与早期分泌的鉴别。
3.3 目前研究进展与预后
目前新辅助化疗研究是热点，有研究表明新辅助化疗能提高患者生存率，郭春杏等发现164例纳入的研究对象中研究组的5年的生存率96.3%高与对照组（82.9%）[5]。子宫内膜癌的预后主要影响因素是组织学类型、组织学级别、肌层侵犯深度、淋巴结转移等，有学者研究子宫内膜多发生腹膜后淋巴结转移[6]。腹膜后淋巴结转移与生存率相关联，发现阳性患者其生存腹膜后淋巴结转移阳性患者生存率是69%，阴性患者生存率是97%[7]。子宫内膜癌在我国呈现上升趋势，早期筛查尤为重要。目前早筛的方法之一是子宫内膜微量组织病理检查，结果显示诊断子宫内膜癌及癌前病变的敏感度为75.3%、特异度为99.4%、阴性预测值为94.9%[8]。方法之二是子宫内膜细胞学检查，这是一种被广泛接受的筛查方法，此方法操作简单，创伤小，可获得满意的标本[9]，提高早期筛查阳性率，改善患者预后。
综上，不同类型的子宫内膜癌需要精准掌握形态学，同时用免疫组化来核实及鉴别，同时警惕罕见类型。
参考文献：
[1]张燕燕，李群.晚期子宫内膜癌的治疗进展[ J].实用癌症杂志，2013.28（3）：327-329
[2]Creasman WT.Announcements. FIGO stages-1988 revision Gyneco Oncol. 1989： 35： 125-127
[3]Zaino RJ. Kurman RJ， Diana KL， et al. The utility of the revised International Federation ofGvnecology and Obstetrics histologic grading of endometrial adenocarcinoma using a definednuclear grading system. A Gynecology Oncology Group study. Cancer. 1995： 75：81-86
[3]Rothwell PM， Fowkes FG， Belch JF， et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer： analysis of individual patient data from randomised trials[J].Lancet，2011，377（9759）：31-41.DOI：10.1016/S0140-6736（10）62110-1.
[4]Djordjevic B， Westin S， Broaddus RR. Application of immunohistochemistry and moleculardiagnostics to clinically relevant problems in endometrial cancer. Surg Patho/ Clin.2012：5：859878.
[5] 郭春杏，劉婵娣，刘小清等 .新辅助化疗在子宫内膜癌治疗中的应用评价[J]，黑龙江医药，2020，33（3）585-586.
[6] 张庆华，徐文生，蓝喜. Ⅰ型子宫内膜癌患者盆腔淋巴结转移危险因素分析[J]. 实用妇产科杂志，2017，33（8）：603-605.
[7] 尹盼月，寇 莉.子宫内膜癌腹膜后淋巴结转移多因素及生存率分析[J]，山西医药杂志 ，2020，49 （8）： 971-973.
[8] 祁晓莉，马秀华，周蓉，等.微量子宫内膜活检在子宫内膜癌及癌前病变筛查中的应用价值[J].中国妇产科临床杂志， 2017， 18（5）：401-403. DOI： 10.13390/j.issn.1672-1861.2017.05.006.
[9]王秀琪，孙智晶，郎景和.子宫内膜癌的筛查[J].中国实用妇科与产科杂志，2019，35（11）：1273-1277. DOI： 10.19538/j.fk2019110122.