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[摘要] 目的 预测TPM单药治疗癫痫的有效剂量。 方法 根据笔者所在医院过去对TPM加治难治性癫痫的经验和对药物交互作用药动力学的了解以及过去笔者所在医院对癫痫的治疗是在原抗癫痫的基础上加用TPM，这时有效剂量的中位值是（6.0±2.2）mg/（kg·d），用原抗癫痫药物为肝酶诱导剂（如卡马西平等）时，虽然TPM不影响原抗癫痫药物的血药浓度，但原抗癫痫药物为肝酶诱导剂可减低TPM的血药浓度，再加上该药单治大多为非难治性的癫痫，所以笔者所在医院选定第1周0.5 mg/（kg·d）；第2周起视病情每5～10天增加0.5～1 mg/（kg·d）；最大剂量不超过8 mg/（kg·d）。加药期为4～8周。采用TPM缓慢增量，预计单药剂量的中位值达（4.0±1.8）mg/（kg·d）作为有效治疗剂量的初步目标。结果 病程越短效果越好，单药用药治疗小儿癫痫总有效率可以达到87.5%，且不良反应少而轻。 结论 单药使用妥泰对各种发作类型的小儿癫痫均有效，临床使用较为安全，可作为一线抗癫痫药物进行推广。
[关键词] 小儿；癫痫；妥泰
[中图分类号] R742.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2011）13-100-02
妥泰（Topamax,化学名为托吡酯Topiramate,以下简称TPM）是一种新型抗癫痫药物。自问世以来，受到国内外同行的激烈关注，并进行了大量的临床研究，证实是较为有效的抗癫痫新药。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2006年3月～2010年8月在笔者所在医院就诊的门诊或住院患儿，经CT或MRI除外颅内占位病变、血管畸形或其他进行性病变的癫痫患儿32例，年龄1～14岁,平均（5.0±2.2）岁；男20例，女12例。入组患儿用药前1个月内癫痫发作频率≥1次，近期未用过抗癫痫药或既往曾使用过抗癫痫药，但停药≥1个月的患者。3个月内有强直、阵挛发作状态者，不纳入TPM单药治疗组。入组患儿癫痫类型：简单部分发作（SPS）、复杂部分性发作（CPS）、继发全面强直阵挛性发作（GTCS）及强直发作（TS）和肌阵挛发作（MCS）。
1.2 用药剂量和加药方法
目标平均维持剂量（4.0±1.8）mg/kg。基本按共同规定程序加药：第1周0.5 mg/（kg·d）,第2周起视病情每5～10天增加0.5～1 mg/（kg·d）,最大剂量不超过8 mg/（kg·d）。加药时间持续4～8周。观察期包括基础期、加药期、稳定期3期。基础期指用药前4周，加药期4～8周，稳定期12周。观察癫痫发作状况，要求患儿家长按规定用药，正确填写观察日记。
1.3 疗效观察
观察每种类型癫痫的控制情况；比较基础期及稳定期每种类型发作及发作频率中位数的变化。比较稳定期与基础期，癫痫发作次数减少≥80%为显效；≥50%为有效；＜50%为无效。
1.4 安全性评估
观察、记录不良反应：每个患儿家长填写用药纪录，记录用药后的不适，并有医师加以检查和评定，用药前常规进行儿科及神经系统检查，记录心电图和脑电图，做血常规和尿常规检查，行肾功能（肌酐CR和尿素氮NPN）、肝功能（谷丙转氨酶SGPT和谷草转氨酶SGOT及血糖、碱性磷酸酶AKP、头颅CT或MRI检查。分别于加药前及稳定期给患儿复查，重复以上检查（但不包括CT、MRI、EEG）。
1.5 统计学处理
采用SPSS10.0软件对数据进行统计分析,采用x2检验。
2 结果
2.1 患儿资料分析
观察对象为2006年3月～2010年8月在笔者所在医院就诊的门诊或住院患儿。符合入组标准的32例患儿纳入TPM单药治疗组。开始进入稳定期，统计稳定期癫痫发作情况。32例患儿病程5个月～9年，平均（1.6±4.4）年。目标剂量为（4.0±1.8）mg/kg，最小剂量0.5 mg/（kg·d），最大剂量8 mg/（kg·d）。基础期癫痫发作类型：SPS8例，CPS 6例，GTCS 16例，其他类型包括TS 1例，GTCS 1例。各型癫痫基础期发作次数的中位数为：SPS 10次，CPS 9次，GTCS 3次，TS+MCS 12次。
2.2 效果
32例患儿中，癫痫得到控制21例，占65.63%；显效及有效7例，占21.87%；无效3例，占9.38%；恶化1例，占3.12%；总有效率87.50%，无效及恶化率12.50%。其中2例患者基础期癫痫发作类型为CPS，加用TPM达5mg/（kg·d）,癫痫发作程度明显改善，发作次数仍然较频繁，TPM加量到8mg/（kg·d），观察12周，SPS发作次数仍无明显减轻，这2例计为无效。
本组患儿病程5年以上的11例，其他21例病程均小于5年，显然病程5年以下的控制率（77%）高于病程5年以上的控制率（52%），虽然二者差异无统计学意义，这可能与患儿较少有关，需继续扩大观察。
分别计算基础期及稳定期癫痫发作情况，各类发作类型SPS、CPS、GCPT及其他（TS+MCS）的显效率分别为84.3%、61.5%、74.7%、100.0%，总有效率分别为90.5%、75.0%、89.3%、100.0%，CPS及GTCS无效及恶化的比率分别为25.0%、15.6%（其比率相对较高）。
每种发作类型基础期与稳定期癫痫发作次数的中位变化，由于本组研究患儿较少，且稳定期GTPS及SPS发作控制的病例较多，稳定期的中位数均为0。
安全性评估：①本组中19例出现不良反应，占59.4%。共有28种不良反应，90%为轻度不需要做处理，中等程度有3例，占8.35%。20种出现在加药期，8种在稳定期。症状持续时间多为1～4周，比较短暂，仅3例症状持续较长。常见的不良反应类型。②本组有13例体重较以前明显减轻，减轻3～4 kg，3例体重明显增加，平均增加3 kg,其余的无明显体重变化。③本组32例中有2例用药后出现一时性的转氨酶轻度增高，可能无临床意义，有2例AKP升高，但不伴有其他不适，不做特殊处理。
3 讨论
TPM抗癫痫具有多种作用机制，首先是阻断电压依赖的Na+通道，减少痫样波发放；其次是通过与受体或其亚基结合，增强r氨基丁酸的活性，减低谷氨酸的兴奋性。既往临床已有多项研究证明，TPM加药治疗难治性部分性癫痫发作或TPM单药治疗部分性发作均有效[1]；本研究也证明，TPM单药治疗部分性发作、继发强直-阵挛性发作、强直发作及肌阵挛发作均有效。文献报道，目标剂量为4～9 mg/（kg·d），结果显示，妥泰治疗小儿癫痫的总有效率71.9%[2]，本组研究TPM目标剂量（4.0±1.8）mg/（kg·d），32例患儿癫痫治疗有效率为87.5%，对不同类型的癫痫控制的有效率也大于81.0%，显示单药TPM小剂量应用于癫痫治疗效果显著。本研究发现病程5年以上的患儿癫痫发作控制的有效率为72.73%，而病程5年以下患儿的有效率为95.24%。本研究中维持剂量范围在0.5～8.0 mg/（kg·d），平均（4.0±1.8）mg/（kg·d），说明个体差异较大，用药要实行个体化。张探宇等研究表明，该药采用（4～6）mg/kg的维持剂量效果较为理想[3]，支持了本研究的观点。本研究中难治性癫痫3例，TPM与丙戊酸钠（VPA）合用时仍有1例癫痫发作，且频繁发作，计为基础期，停用丙戊酸钠后采用TPM单药治疗。观察1例患儿16周后出现癫痫持续状态，改用苯巴比妥2～3 mg/（kg·d）及丙戊酸钠（VPA）30～40 mg/（kg·d）治疗，发作仍无改善，2个月后改用TPM 5mg/（kg·d）加卡马西平（CBZ）15～40 mg/（kg·d）治疗，8个月后又发作1次,TPM加到8mg/（kg·d）,至今1年未发作。因此难治性癫痫使用单药治疗应慎重。个别患儿记忆力有所减退，虽程度轻，但持续时间稍长，这也是患儿家长较关心的问题，值得笔者所在医院进一步研究，以提出更有效的防治措施。TPM单药治疗癫痫效果明显，可作为一线抗癫痫药物，且不良反应较轻，较为安全[4]，临床前景广阔。维持剂量应个体化，对中毒不良反应者尚需进一步观察，并寻找改善的方法。
[参考文献]
[1]尤书德.妥泰治疗小儿癫痫30例疗效观察[J].山东医药，2004，44（4）：35.
[2] 沈鼎烈.掌握药代动力学知识提高抗癫痫药物的疗效[J].中国神经科杂志，1998，31（1）：5-6.
[3] 张探宇，曾啸雄.儿童癫痫患者42例行妥泰单药治疗的疗效分析[J].牡丹江医学院学报，2009,30（5）：63.
[4] 晏翠芬，江慧敏，潘丽雯，等.托吡酯单药方案治疗小儿癫痫临床观察[J].广东医学，2001，22（10）：970.
（收稿日期：2011-04-22）
[关键词] 小儿；癫痫；妥泰
[中图分类号] R742.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2011）13-100-02
妥泰（Topamax,化学名为托吡酯Topiramate,以下简称TPM）是一种新型抗癫痫药物。自问世以来，受到国内外同行的激烈关注，并进行了大量的临床研究，证实是较为有效的抗癫痫新药。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2006年3月～2010年8月在笔者所在医院就诊的门诊或住院患儿，经CT或MRI除外颅内占位病变、血管畸形或其他进行性病变的癫痫患儿32例，年龄1～14岁,平均（5.0±2.2）岁；男20例，女12例。入组患儿用药前1个月内癫痫发作频率≥1次，近期未用过抗癫痫药或既往曾使用过抗癫痫药，但停药≥1个月的患者。3个月内有强直、阵挛发作状态者，不纳入TPM单药治疗组。入组患儿癫痫类型：简单部分发作（SPS）、复杂部分性发作（CPS）、继发全面强直阵挛性发作（GTCS）及强直发作（TS）和肌阵挛发作（MCS）。
1.2 用药剂量和加药方法
目标平均维持剂量（4.0±1.8）mg/kg。基本按共同规定程序加药：第1周0.5 mg/（kg·d）,第2周起视病情每5～10天增加0.5～1 mg/（kg·d）,最大剂量不超过8 mg/（kg·d）。加药时间持续4～8周。观察期包括基础期、加药期、稳定期3期。基础期指用药前4周，加药期4～8周，稳定期12周。观察癫痫发作状况，要求患儿家长按规定用药，正确填写观察日记。
1.3 疗效观察
观察每种类型癫痫的控制情况；比较基础期及稳定期每种类型发作及发作频率中位数的变化。比较稳定期与基础期，癫痫发作次数减少≥80%为显效；≥50%为有效；＜50%为无效。
1.4 安全性评估
观察、记录不良反应：每个患儿家长填写用药纪录，记录用药后的不适，并有医师加以检查和评定，用药前常规进行儿科及神经系统检查，记录心电图和脑电图，做血常规和尿常规检查，行肾功能（肌酐CR和尿素氮NPN）、肝功能（谷丙转氨酶SGPT和谷草转氨酶SGOT及血糖、碱性磷酸酶AKP、头颅CT或MRI检查。分别于加药前及稳定期给患儿复查，重复以上检查（但不包括CT、MRI、EEG）。
1.5 统计学处理
采用SPSS10.0软件对数据进行统计分析,采用x2检验。
2 结果
2.1 患儿资料分析
观察对象为2006年3月～2010年8月在笔者所在医院就诊的门诊或住院患儿。符合入组标准的32例患儿纳入TPM单药治疗组。开始进入稳定期，统计稳定期癫痫发作情况。32例患儿病程5个月～9年，平均（1.6±4.4）年。目标剂量为（4.0±1.8）mg/kg，最小剂量0.5 mg/（kg·d），最大剂量8 mg/（kg·d）。基础期癫痫发作类型：SPS8例，CPS 6例，GTCS 16例，其他类型包括TS 1例，GTCS 1例。各型癫痫基础期发作次数的中位数为：SPS 10次，CPS 9次，GTCS 3次，TS+MCS 12次。
2.2 效果
32例患儿中，癫痫得到控制21例，占65.63%；显效及有效7例，占21.87%；无效3例，占9.38%；恶化1例，占3.12%；总有效率87.50%，无效及恶化率12.50%。其中2例患者基础期癫痫发作类型为CPS，加用TPM达5mg/（kg·d）,癫痫发作程度明显改善，发作次数仍然较频繁，TPM加量到8mg/（kg·d），观察12周，SPS发作次数仍无明显减轻，这2例计为无效。
本组患儿病程5年以上的11例，其他21例病程均小于5年，显然病程5年以下的控制率（77%）高于病程5年以上的控制率（52%），虽然二者差异无统计学意义，这可能与患儿较少有关，需继续扩大观察。
分别计算基础期及稳定期癫痫发作情况，各类发作类型SPS、CPS、GCPT及其他（TS+MCS）的显效率分别为84.3%、61.5%、74.7%、100.0%，总有效率分别为90.5%、75.0%、89.3%、100.0%，CPS及GTCS无效及恶化的比率分别为25.0%、15.6%（其比率相对较高）。
每种发作类型基础期与稳定期癫痫发作次数的中位变化，由于本组研究患儿较少，且稳定期GTPS及SPS发作控制的病例较多，稳定期的中位数均为0。
安全性评估：①本组中19例出现不良反应，占59.4%。共有28种不良反应，90%为轻度不需要做处理，中等程度有3例，占8.35%。20种出现在加药期，8种在稳定期。症状持续时间多为1～4周，比较短暂，仅3例症状持续较长。常见的不良反应类型。②本组有13例体重较以前明显减轻，减轻3～4 kg，3例体重明显增加，平均增加3 kg,其余的无明显体重变化。③本组32例中有2例用药后出现一时性的转氨酶轻度增高，可能无临床意义，有2例AKP升高，但不伴有其他不适，不做特殊处理。
3 讨论
TPM抗癫痫具有多种作用机制，首先是阻断电压依赖的Na+通道，减少痫样波发放；其次是通过与受体或其亚基结合，增强r氨基丁酸的活性，减低谷氨酸的兴奋性。既往临床已有多项研究证明，TPM加药治疗难治性部分性癫痫发作或TPM单药治疗部分性发作均有效[1]；本研究也证明，TPM单药治疗部分性发作、继发强直-阵挛性发作、强直发作及肌阵挛发作均有效。文献报道，目标剂量为4～9 mg/（kg·d），结果显示，妥泰治疗小儿癫痫的总有效率71.9%[2]，本组研究TPM目标剂量（4.0±1.8）mg/（kg·d），32例患儿癫痫治疗有效率为87.5%，对不同类型的癫痫控制的有效率也大于81.0%，显示单药TPM小剂量应用于癫痫治疗效果显著。本研究发现病程5年以上的患儿癫痫发作控制的有效率为72.73%，而病程5年以下患儿的有效率为95.24%。本研究中维持剂量范围在0.5～8.0 mg/（kg·d），平均（4.0±1.8）mg/（kg·d），说明个体差异较大，用药要实行个体化。张探宇等研究表明，该药采用（4～6）mg/kg的维持剂量效果较为理想[3]，支持了本研究的观点。本研究中难治性癫痫3例，TPM与丙戊酸钠（VPA）合用时仍有1例癫痫发作，且频繁发作，计为基础期，停用丙戊酸钠后采用TPM单药治疗。观察1例患儿16周后出现癫痫持续状态，改用苯巴比妥2～3 mg/（kg·d）及丙戊酸钠（VPA）30～40 mg/（kg·d）治疗，发作仍无改善，2个月后改用TPM 5mg/（kg·d）加卡马西平（CBZ）15～40 mg/（kg·d）治疗，8个月后又发作1次,TPM加到8mg/（kg·d）,至今1年未发作。因此难治性癫痫使用单药治疗应慎重。个别患儿记忆力有所减退，虽程度轻，但持续时间稍长，这也是患儿家长较关心的问题，值得笔者所在医院进一步研究，以提出更有效的防治措施。TPM单药治疗癫痫效果明显，可作为一线抗癫痫药物，且不良反应较轻，较为安全[4]，临床前景广阔。维持剂量应个体化，对中毒不良反应者尚需进一步观察，并寻找改善的方法。
[参考文献]
[1]尤书德.妥泰治疗小儿癫痫30例疗效观察[J].山东医药，2004，44（4）：35.
[2] 沈鼎烈.掌握药代动力学知识提高抗癫痫药物的疗效[J].中国神经科杂志，1998，31（1）：5-6.
[3] 张探宇，曾啸雄.儿童癫痫患者42例行妥泰单药治疗的疗效分析[J].牡丹江医学院学报，2009,30（5）：63.
[4] 晏翠芬，江慧敏，潘丽雯，等.托吡酯单药方案治疗小儿癫痫临床观察[J].广东医学，2001，22（10）：970.
（收稿日期：2011-04-22）