论文部分内容阅读
中图分类号：R574.63 文献标识码：A 文章编号：1005-0515（2013）5-016-02
舒芬太尼是一种强效的阿片类药物，是临床麻醉、镇痛、ICU镇静中应用广泛的麻醉性镇痛药。起效迅速（1～3min），镇痛效果强，为芬太尼的7～10倍， 镇痛持续时间长，是芬太尼的2倍，毒性作用低、安全范围广，治疗指数>25 000， 术后苏醒快。但舒芬太尼应用于直肠癌患者中对Th1/Th2平衡影响少见报道。广义的Thl/Th2可以代表机体复杂的细胞因子网络，从整体上对机体免疫状况进行评价[1]。本研究通过检测血清中相应的细胞因子水平，分析直肠癌根治术患者的Th1细胞和Th2细胞免疫活动状态，拟观察舒芬太尼对直肠癌根治术患者免疫功能能否有一定的保护作用，以供临床参考。
资料与方法
1一般资料 择期行直肠癌根治术患者40例，年龄49～69岁，体重45～73kg，男性32例，女性8例，ASAⅠ或Ⅱ级，排除病例：①有阿片药物滥用史及过敏史，酗酒史②低血压及低血容量者③肝肾功能异常④2周前用过单氨氧化酶抑制剂者⑤患有呼吸抑制疾病的患者⑥低血容量症，低血压者。随机分为2组，舒芬太尼组（SF组）和芬太尼组（F组），每组20例。
2 麻醉方法 两组均术前30分钟肌肉注麻醉方法射阿托品0.5mg。病人入手术室后监测血压，脉搏，血氧饱和度. 同时开放静脉，麻醉诱导为咪达唑仑0.05mg/kg、得普利麻2mg/kg及维库溴铵0.1mg/kg ，SF组舒芬太尼血浆靶浓度为0.5 ng/ml，F组芬太尼血浆靶浓度为5 ng/ml。气管内插管成功后连接麻醉机行机械通气控制呼吸，调整呼吸参数，设定潮气量8～10ml/mg、呼吸频率10～12次/分，吸呼比1：2，维持PETCO235～45mmHg，术中用多功能监测仪连续监测ECG、NIBP、Sp02、PETC02，维持呼吸、循环参数稳定；术中用药均为靶控输注（TCI）应用得普利麻靶浓度4～6μg/ml，维库溴铵1～1.5ug/kg/min维持肌松，SF组舒芬太尼血浆靶浓度为0.5 ng/ml，F组芬太尼血浆靶浓度为0.5 ng/ml维持不变。手术结束前30分钟停止输入舒芬太尼和芬太尼。术毕病人生命体征平稳，拔出气管导管，安全返回病房。患者术中输液为复方乳酸钠液、6%羟乙基淀粉。
3术后镇痛 所有患者术后行自控静脉镇痛（PCIA），SF组：舒芬太尼0.002 mg/kg+格拉司琼3 mg+生理盐水至100 ml；F组：芬太尼0.02 mg/kg+格拉司琼3mg+生理盐水至100 ml。镇痛泵参数设置：输注速率为2ml/h，单次追加剂量为0.5 ml，锁定时间为15 min，镇痛时间48 h。
4标本采集及观察指标 分别于麻醉诱导前（T0）、术后6小时（T1）、术后12小时（T2）和术后24小时（T3）抽取外周静脉血3ml注入抗凝管中，以每分钟3000转的速度离心10分钟，取上层血浆于-20℃保存。检测Thl类细胞因子IFN-γ、IL-2，Th2类细胞因子IL-4、IL-10。
5统计分析 所有数据采用SPSS13.0软件包进行分析。计数资料用χ2检验。计量数据以均数±标准差（ ±s）表示， ，分别采用方差分析和t检验。检验水准为α=0.05。
结果
一 两组病人一般情况比较
两组患者在年龄、体重、ASA分级、手术时间等方面差异无显著性（P >0.05）
二 两组各时点细胞因子水平
SF组TI、T2、T3时点IFN-γ、IL-2水平均降低，IL-4、IL-10水平升高，与T0比较差异有统计学意义（P<0.05），T4时点IFN-γ、IL-2 、IL-4、IL-10水平与T0比较无统计学意义（P>0.05）。F组TI、T2、T3、T4各时点IFN-γ、IL-2水平降低，IL-4、IL-10水升高，与T0差异有统计学意义（P<0.05）；SF组与F组比较：T0时点差异无统计学意义（P>0.05），TI、T2、T3、T4时点细胞因子水平差异有统计学意义（P<0.05），F组IFN-γ、IL-2水平降低显著，IL-4、IL-10水平升高显著。舒芬太尼和芬太尼通过影响IFN-γ、IL-2和IL-4、IL-10的水平，影响了直肠癌根治术患者的Th1/Th2平衡，使Th1细胞因子水平降低，Th2细胞因子水平增高。但舒芬太尼对Th1/Th2平衡的影响程度相对较小，时间较短。
讨论
机体的抗肿瘤作用，存在以Thl介导的细胞免疫为主，一旦由Thl向Th2漂移，造成免疫抑制状态，机体的抗肿瘤免疫将受到严重干扰。Thl和Th2是初始CD4+T辅助淋巴细胞（Th）两个功能亚群，Th1、Th2细胞分泌的细胞因子迥然不同，Th1细胞可分泌TNF-α、IL-1β、IL-2、IFN-γ等细胞因子， 主导细胞免疫，而Th2细胞可产生IL-10、IL-4等细胞因子，参与体液免疫，可藉此区别Th1、Th2细胞。Yamamura等[2]首次发现肿瘤患者体内存在Th2型细胞因子优势表达，Th2型细胞因子的优势表达不利于机体以细胞免疫为主的抗肿瘤免疫。现已发现，非小细胞肺癌、直肠癌、卵巢癌、绒癌、黑色索瘤、胃癌、胃肉瘤、淋巴瘤及鼻咽癌等多种肿瘤患者体内Th2型细胞因子占优势[3]。
有文献报道，应激反应和麻醉药物可使Th1和Th2细胞平衡向Th2型免疫反应改变，这对肿瘤患者术后转归显然是不利的[4-6]。因此，选择对Th细胞分化影响小的麻醉药物对肿瘤患者细胞免疫功能有利。
舒芬太尼是芬太尼的衍生物，在阿片类制剂中舒芬太尼的镇痛效应最强。由于对舒芬太尼的药理特性和临床应用的认识不断深入，已证实舒芬太尼具有分布容积小、消除半衰期短、清除率高、苏醒时间短于芬太尼等优点，在许多方面优于芬太尼，其应用范围也不断扩大[6]。Li[7]等证实了芬太尼对机体免疫功能有抑制作用，陈平等[8、9]的体外实验也发现舒芬太尼可不同程度地介导Th0细胞向Th2细胞分化，使Thl/Th2的平衡向Th2偏移。但舒芬太尼应用于直肠癌根治术患者中对Th1/Th2平衡的影响未见报道。本研究通过舒芬太尼和芬太尼对直肠癌患者IFN-γ、IL-2、 IL-4、IL-10的影响分析，麻醉诱导和维持中无论应用舒芬太尼还是应用芬太尼都可介导Th0细胞向Th2细胞分化，研究结果与报道一致。但舒芬太尼在一定时间内抑制了IFN-γ、IL-2降低，抑制了IL-4、IL-10水平升高，且恢复时间较短。舒芬太尼比芬太尼对Th1/Th2平衡影响程度相对较小，时间较短，可以相对纠正失衡的Th1/Th2细胞因子网络，逆转肿瘤细胞或其宿主机体的Th1/Th2的异常漂移，有利于以细胞免疫为主的抗肿瘤免疫能力的恢复，有利于直肠癌患者的预后。 已有实验证实经典的阿片类镇痛药物一吗啡可以介导Th0细胞向Th2分化，并认为这种作用是通过-阿片受体介导的[6]， 舒芬太尼是高选择性的-受体激动剂，其镇痛作用是吗啡的2000-4000倍[10]，本次实验结果显示舒芬太尼对Th0细胞分化的影响与吗啡一致，推测其对Th1/Th2平衡的影响也是通过-阿片受体介导的。舒芬太尼影响Th1/Th2平衡的机制有待于进一步探讨和研究。
综上所述，舒芬太尼镇痛作用强，对应激反应影响小，对Th1/Th2平衡的影响相对较小，保护了患者的免疫功能，是目前比较理想的麻醉镇痛药物。
参考文献：
[1]姚新生.Thl与Th2研究概况及进展[J].国外医学·免疫分册，2002，25（6）：290-293
[2]Yammamura M，Modlin RL，Ohmen JD，et al.Local expression of anti- inflammatory cytokines in cancer[J].J Clin Invest，1993，91（3）：1005-1011.
[3]Kharkevitch DD，Seito D，Balch GC et al.Characterization of autologous Tumor specific T-helper2 cells in tumor-infiltrating lymphocytes from a patient with metastatic melanoma[J].Int J Cancer，1994，58（3）：317-323.
[4]Pinto RA，Arredondo SM，Bono MR.T helper l/T helper2 cytokine imbalance in respiratory syncytial virus infection is associated with increased endogenous plasma cortisol.Pediatrics，2006，May；117（5）：e878-e886.
[5]Sheeran P，Hall GM.Cytokines in anaesthasia[J].Br J Anaesth.1997，78（2）：201-219.
[6]Roy S，Balasubramanian S，Sumandeep S，et al.Morphine directs T cells toward T（H2）differentiation.Surgery，2001，130：304-309.
[7] LI W，Tang HZ，Jiang YB.Influence of different doses of fenianyl on T-lymphocyte subpopulations and natural killer cells of patients with esophageal tumor during preoperation and postoperation.Ai Zheng，2003 Jun：22（6）：634-636.
[8]金文杰，钱燕宁，王玲，等.不同浓度曲马多或吗啡预先给药对成人静脉血辅助性T淋巴细胞分化的影响.中华麻醉学杂志，2005，25：356一359.
[9]陈平，黄亚辉，金文杰，等.舒芬太尼或氯胺酮预先给药对成人静脉血辅助性T淋巴细胞分化的影响.中华麻醉学杂志，2006，26：397一400.
[10]王伟鹏，李立环，主译.阿片类药物.临床麻醉学.第4版.北京：人民卫生出版社，2004.298.
舒芬太尼是一种强效的阿片类药物，是临床麻醉、镇痛、ICU镇静中应用广泛的麻醉性镇痛药。起效迅速（1～3min），镇痛效果强，为芬太尼的7～10倍， 镇痛持续时间长，是芬太尼的2倍，毒性作用低、安全范围广，治疗指数>25 000， 术后苏醒快。但舒芬太尼应用于直肠癌患者中对Th1/Th2平衡影响少见报道。广义的Thl/Th2可以代表机体复杂的细胞因子网络，从整体上对机体免疫状况进行评价[1]。本研究通过检测血清中相应的细胞因子水平，分析直肠癌根治术患者的Th1细胞和Th2细胞免疫活动状态，拟观察舒芬太尼对直肠癌根治术患者免疫功能能否有一定的保护作用，以供临床参考。
资料与方法
1一般资料 择期行直肠癌根治术患者40例，年龄49～69岁，体重45～73kg，男性32例，女性8例，ASAⅠ或Ⅱ级，排除病例：①有阿片药物滥用史及过敏史，酗酒史②低血压及低血容量者③肝肾功能异常④2周前用过单氨氧化酶抑制剂者⑤患有呼吸抑制疾病的患者⑥低血容量症，低血压者。随机分为2组，舒芬太尼组（SF组）和芬太尼组（F组），每组20例。
2 麻醉方法 两组均术前30分钟肌肉注麻醉方法射阿托品0.5mg。病人入手术室后监测血压，脉搏，血氧饱和度. 同时开放静脉，麻醉诱导为咪达唑仑0.05mg/kg、得普利麻2mg/kg及维库溴铵0.1mg/kg ，SF组舒芬太尼血浆靶浓度为0.5 ng/ml，F组芬太尼血浆靶浓度为5 ng/ml。气管内插管成功后连接麻醉机行机械通气控制呼吸，调整呼吸参数，设定潮气量8～10ml/mg、呼吸频率10～12次/分，吸呼比1：2，维持PETCO235～45mmHg，术中用多功能监测仪连续监测ECG、NIBP、Sp02、PETC02，维持呼吸、循环参数稳定；术中用药均为靶控输注（TCI）应用得普利麻靶浓度4～6μg/ml，维库溴铵1～1.5ug/kg/min维持肌松，SF组舒芬太尼血浆靶浓度为0.5 ng/ml，F组芬太尼血浆靶浓度为0.5 ng/ml维持不变。手术结束前30分钟停止输入舒芬太尼和芬太尼。术毕病人生命体征平稳，拔出气管导管，安全返回病房。患者术中输液为复方乳酸钠液、6%羟乙基淀粉。
3术后镇痛 所有患者术后行自控静脉镇痛（PCIA），SF组：舒芬太尼0.002 mg/kg+格拉司琼3 mg+生理盐水至100 ml；F组：芬太尼0.02 mg/kg+格拉司琼3mg+生理盐水至100 ml。镇痛泵参数设置：输注速率为2ml/h，单次追加剂量为0.5 ml，锁定时间为15 min，镇痛时间48 h。
4标本采集及观察指标 分别于麻醉诱导前（T0）、术后6小时（T1）、术后12小时（T2）和术后24小时（T3）抽取外周静脉血3ml注入抗凝管中，以每分钟3000转的速度离心10分钟，取上层血浆于-20℃保存。检测Thl类细胞因子IFN-γ、IL-2，Th2类细胞因子IL-4、IL-10。
5统计分析 所有数据采用SPSS13.0软件包进行分析。计数资料用χ2检验。计量数据以均数±标准差（ ±s）表示， ，分别采用方差分析和t检验。检验水准为α=0.05。
结果
一 两组病人一般情况比较
两组患者在年龄、体重、ASA分级、手术时间等方面差异无显著性（P >0.05）
二 两组各时点细胞因子水平
SF组TI、T2、T3时点IFN-γ、IL-2水平均降低，IL-4、IL-10水平升高，与T0比较差异有统计学意义（P<0.05），T4时点IFN-γ、IL-2 、IL-4、IL-10水平与T0比较无统计学意义（P>0.05）。F组TI、T2、T3、T4各时点IFN-γ、IL-2水平降低，IL-4、IL-10水升高，与T0差异有统计学意义（P<0.05）；SF组与F组比较：T0时点差异无统计学意义（P>0.05），TI、T2、T3、T4时点细胞因子水平差异有统计学意义（P<0.05），F组IFN-γ、IL-2水平降低显著，IL-4、IL-10水平升高显著。舒芬太尼和芬太尼通过影响IFN-γ、IL-2和IL-4、IL-10的水平，影响了直肠癌根治术患者的Th1/Th2平衡，使Th1细胞因子水平降低，Th2细胞因子水平增高。但舒芬太尼对Th1/Th2平衡的影响程度相对较小，时间较短。
讨论
机体的抗肿瘤作用，存在以Thl介导的细胞免疫为主，一旦由Thl向Th2漂移，造成免疫抑制状态，机体的抗肿瘤免疫将受到严重干扰。Thl和Th2是初始CD4+T辅助淋巴细胞（Th）两个功能亚群，Th1、Th2细胞分泌的细胞因子迥然不同，Th1细胞可分泌TNF-α、IL-1β、IL-2、IFN-γ等细胞因子， 主导细胞免疫，而Th2细胞可产生IL-10、IL-4等细胞因子，参与体液免疫，可藉此区别Th1、Th2细胞。Yamamura等[2]首次发现肿瘤患者体内存在Th2型细胞因子优势表达，Th2型细胞因子的优势表达不利于机体以细胞免疫为主的抗肿瘤免疫。现已发现，非小细胞肺癌、直肠癌、卵巢癌、绒癌、黑色索瘤、胃癌、胃肉瘤、淋巴瘤及鼻咽癌等多种肿瘤患者体内Th2型细胞因子占优势[3]。
有文献报道，应激反应和麻醉药物可使Th1和Th2细胞平衡向Th2型免疫反应改变，这对肿瘤患者术后转归显然是不利的[4-6]。因此，选择对Th细胞分化影响小的麻醉药物对肿瘤患者细胞免疫功能有利。
舒芬太尼是芬太尼的衍生物，在阿片类制剂中舒芬太尼的镇痛效应最强。由于对舒芬太尼的药理特性和临床应用的认识不断深入，已证实舒芬太尼具有分布容积小、消除半衰期短、清除率高、苏醒时间短于芬太尼等优点，在许多方面优于芬太尼，其应用范围也不断扩大[6]。Li[7]等证实了芬太尼对机体免疫功能有抑制作用，陈平等[8、9]的体外实验也发现舒芬太尼可不同程度地介导Th0细胞向Th2细胞分化，使Thl/Th2的平衡向Th2偏移。但舒芬太尼应用于直肠癌根治术患者中对Th1/Th2平衡的影响未见报道。本研究通过舒芬太尼和芬太尼对直肠癌患者IFN-γ、IL-2、 IL-4、IL-10的影响分析，麻醉诱导和维持中无论应用舒芬太尼还是应用芬太尼都可介导Th0细胞向Th2细胞分化，研究结果与报道一致。但舒芬太尼在一定时间内抑制了IFN-γ、IL-2降低，抑制了IL-4、IL-10水平升高，且恢复时间较短。舒芬太尼比芬太尼对Th1/Th2平衡影响程度相对较小，时间较短，可以相对纠正失衡的Th1/Th2细胞因子网络，逆转肿瘤细胞或其宿主机体的Th1/Th2的异常漂移，有利于以细胞免疫为主的抗肿瘤免疫能力的恢复，有利于直肠癌患者的预后。 已有实验证实经典的阿片类镇痛药物一吗啡可以介导Th0细胞向Th2分化，并认为这种作用是通过-阿片受体介导的[6]， 舒芬太尼是高选择性的-受体激动剂，其镇痛作用是吗啡的2000-4000倍[10]，本次实验结果显示舒芬太尼对Th0细胞分化的影响与吗啡一致，推测其对Th1/Th2平衡的影响也是通过-阿片受体介导的。舒芬太尼影响Th1/Th2平衡的机制有待于进一步探讨和研究。
综上所述，舒芬太尼镇痛作用强，对应激反应影响小，对Th1/Th2平衡的影响相对较小，保护了患者的免疫功能，是目前比较理想的麻醉镇痛药物。
参考文献：
[1]姚新生.Thl与Th2研究概况及进展[J].国外医学·免疫分册，2002，25（6）：290-293
[2]Yammamura M，Modlin RL，Ohmen JD，et al.Local expression of anti- inflammatory cytokines in cancer[J].J Clin Invest，1993，91（3）：1005-1011.
[3]Kharkevitch DD，Seito D，Balch GC et al.Characterization of autologous Tumor specific T-helper2 cells in tumor-infiltrating lymphocytes from a patient with metastatic melanoma[J].Int J Cancer，1994，58（3）：317-323.
[4]Pinto RA，Arredondo SM，Bono MR.T helper l/T helper2 cytokine imbalance in respiratory syncytial virus infection is associated with increased endogenous plasma cortisol.Pediatrics，2006，May；117（5）：e878-e886.
[5]Sheeran P，Hall GM.Cytokines in anaesthasia[J].Br J Anaesth.1997，78（2）：201-219.
[6]Roy S，Balasubramanian S，Sumandeep S，et al.Morphine directs T cells toward T（H2）differentiation.Surgery，2001，130：304-309.
[7] LI W，Tang HZ，Jiang YB.Influence of different doses of fenianyl on T-lymphocyte subpopulations and natural killer cells of patients with esophageal tumor during preoperation and postoperation.Ai Zheng，2003 Jun：22（6）：634-636.
[8]金文杰，钱燕宁，王玲，等.不同浓度曲马多或吗啡预先给药对成人静脉血辅助性T淋巴细胞分化的影响.中华麻醉学杂志，2005，25：356一359.
[9]陈平，黄亚辉，金文杰，等.舒芬太尼或氯胺酮预先给药对成人静脉血辅助性T淋巴细胞分化的影响.中华麻醉学杂志，2006，26：397一400.
[10]王伟鹏，李立环，主译.阿片类药物.临床麻醉学.第4版.北京：人民卫生出版社，2004.298.