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摘 要：在头孢菌素C的生产中主要通过发酵方法进行的，在生产中难免会产生菌体蛋白和固体颗粒等杂质，需要通过膜分离的技术进行药品的过滤。平板式超滤膜是目前生产使用最广泛的设备，通过对温度和浓度的控制，实现分离中膜通量的增加。文章对头孢菌素C类抗生素和膜技术应用进行了分析，并根据具体的实验验证，总结了膜技术应用的可行性，以及在工业化生产中的注意要点。
关键词：平板式超滤膜；头孢菌素；膜通量；应用分析
头孢菌素抗生素是在头孢菌素中分离提出出来的物质，并在医学中具有重要的应用价值。在初期的头孢菌素提纯中，相继研发了头孢菌素C和头孢菌素N物质，并在临床研究中表明，此类头孢菌素抗生素具有较强的抗菌和抗感染能力，并具有抑制微生物生长种类较多的特性，耐酸碱，在广泛的医学临床试验中还表明，头孢类抗生素具有附着用小的特点，经过多年的开发，国内外已经分离提出了近50中物质，推进了医学的又一次进步，我国也研制出了头孢噻吩等抗生素物质，但在这些头孢菌素中头孢菌素C应用最为广泛。
一、头孢菌素C与膜技术概述
1、头孢菌素C医学性质分析
目前国内有众多厂家在生产，技术含量参次不齐，头孢菌素C是半合成头孢菌素类抗生素的原料，目前以进口居多，因此，谁先生产出优质的产品，谁就会首先抢得国内市场。头孢菌素C目前采用的是发酵法生产，传统的提取工艺是将发酵液经酸化予处理后利用板框加压过滤或真空鼓式过滤的分离方法去除发酵液中常存在的菌丝体、蛋白质和悬浮微粒等杂质，由于板框加压过滤或真空鼓式过滤操作工艺烦琐，经过滤后的滤液质量不高、收率较低，且劳动强度大，生产环境差，产品市场竞争力低。鉴于此，急需有一种新型的分离技术来取代传统分离方法。
2、膜技术应用现状分析
膜技术作为一种新型的分离方法，已经在抗生素的提纯中得到了广泛的研究和应用：葡萄牙的Cresponse等在丙酸杆菌发酵制备VB12的实验中应用了超滤膜反应器，结果比连续反应釜的体积产率大17倍；加拿大的Agarwal和Huang采用荷电的磺化聚苯醚复合超滤膜，从模拟发酵液中分离出L-苯丙氨酸；本文主要通过实验来阐述平板式超滤膜代替传统工艺的可行性并在规模生产中取得较为满意的效果。
二、实验部分
1、实验材料及设备
美国下游技术有限公司UItra-flo超滤系统中试设备，SuntarⅢ平板薄层复合膜，膜面积1.08m2截留分子量30000头孢菌素C发酵液（酸化处理后pH=3.5左右）。
2、超滤工艺流程
头孢菌素C发酵液经泵加压后进入超滤分离系统，滤液透过滤膜流进清液储罐，而菌丝体、蛋白质和固体悬浮颗粒等杂质被截留，经热交换器后送回料罐进一步浓缩，直至超滤浓缩液呈浆状，再用少量的水顶洗，使滤渣中残余的有效成分充分洗涤出来。
三、实验结果
1、滤液质量和收率
取4批次头孢菌素C超滤液分别测定滤液的蛋白质含量和过滤收率$结果蛋白质的平均含量为0.24%而原工艺为2.5%-3.5%平均过滤收率达85.6%而原工艺为79%。
2、超滤膜通量的影响因素
经过试验测定可知，随着时间的变化，超滤膜的膜通量与原料溶液的温度、浓度具有直接的关系。随着温度的逐渐增加，膜通量逐渐减小，成反比例增长的关系；随着原料容易的浓度倍数增加，超滤膜通量逐渐较少，同温度变化相当，也是成反比例增长的关系。相应的在滤出液中会随着温度和浓度的增加，滤出液的体积逐渐增大，与膜通量不同的是，增加的幅度变化明显。
3、不同批次超滤膜通量及其变化规律
（1）单个批次里面膜通量变化的大致趋势是：第一阶段由于泵发热导致温度上升使膜通量升高；第二阶段热交换器冷却降温使膜通量略有下降；第三阶段加水顶洗降低了料液浓度使膜通量再升高；第四阶段温度和料液浓度波动较小使膜通量小幅波动。
（2）各批次的总平均膜通量为67.5L/㎡？h，说明超滤系统对头孢菌素C发酵液具有较强的处理能力。
（3）总体而言，系统膜通量的变化较小，系统膜通量的衰减周期较长，这说明超滤系统具有很强的连续稳定运行能力。
4、膜污染及清洗
随着过滤时间的延续，由于吸附作用使膜产生污染并造成堵塞，直接导致膜通量的下降，此时要进行膜的清洗。清洗步骤如下：（1）排处滤渣，用清水洗去系统残余的少量滤渣；（2）用789NaOH（PH=10）溶液在50℃下循环清洗40min后排出；（3）用浓度1%的含酶洗涤剂在50℃下循环清洗45min后排出；（4）用清水洗至中性。第一第二批为新膜，第三第四批为经清洗后的旧膜，旧膜和新膜在膜通量、膜通量变化及每批结束清洗后膜通量恢复这三方面均没有明显差异，说明了该超滤系统具有很强的清洗恢复性。
四、实验结论
平板式超滤技术提纯头孢菌素C发酵液，系统平均膜通量可达67.5 L/㎡·h，且可长时间连续平稳运行，被污染的膜经清洗后与新膜没有明显差异，因此工业应用UItra-flo超滤系统提纯头孢菌素C发酵液在技术上是可行的。
五、工业化生产部分
1、生产检测结果
对连续三次生产出的滤液进行检测得到滤液中蛋白质含量和平均过滤收率与中试时基本接近，而且随着滤液质量的提高，后续工艺的提取收率也有较大提高，树脂提取收率由83%提高到88%，结晶由81%提高到84%，提取总收率由52%提高到56%，具有较高的经济效益。
2、工业生产中的注意事项
在膜技术应用中，主要是通过分子大小和膜孔隙大小的原理应用的，在混合溶液中，较小的分子结构能够透过超滤膜，进而与较大分子的物質进行分离，并为进一步的实验步骤做基础的准备。在超滤膜的两端，溶液的浓度差越大，产生的压力越大，越是促进膜通量的增加。同样的，在增加温度的同时，促进了分子的快速运动，也能够增加分子的膜通量。在头孢菌素C的工业生产应用中，要注重膜片的选择，选择适合的孔径，并根据具体的实验研究，确定生产的温度设定，在保证药品不受温度破坏的基础上，提高温度变化，增加药品的膜通量。在超滤膜使用一段时间后，难免会发生堵塞的现象，要定期的用清洗剂定量的清洗，提高超滤膜的膜通量，延长膜片的使用寿命。
结语：超滤分离技术应用于头孢菌素C发酵液的分离，不仅显示了技术上的可行性，也显示了其优越性。超滤膜应用于头孢菌素C发酵液，使产品质量提高，而且提高了收率，从而降低了成本，提高了企业的竞争力。头孢菌素C在医学的应用中具有重要的地位，需要扩大生产能力，提高生产质量，来实现医学上了重大贡献。
参考文献：
[1] 任羽，张建安，朱玉山.头孢菌素C酰化酶S12在不同原核系统中的表达[J].科技创新导报，2012（12）.
[2] 王枢，郭竹洁，孟涛，王娇.应用膜分离技术改进泰乐菌素提取工艺[J].食品与发酵工艺，2011（04）.
[3] 段生兵.基于代谢分析和计算流体力学的头孢菌素C发酵过程优化控制研究[J].江南大学，2013（06）.
[4] 薛雨，陈宇瑛.头孢菌素类抗生素的最新研究进展[J].中国抗生素杂质，2011（02）.
关键词：平板式超滤膜；头孢菌素；膜通量；应用分析
头孢菌素抗生素是在头孢菌素中分离提出出来的物质，并在医学中具有重要的应用价值。在初期的头孢菌素提纯中，相继研发了头孢菌素C和头孢菌素N物质，并在临床研究中表明，此类头孢菌素抗生素具有较强的抗菌和抗感染能力，并具有抑制微生物生长种类较多的特性，耐酸碱，在广泛的医学临床试验中还表明，头孢类抗生素具有附着用小的特点，经过多年的开发，国内外已经分离提出了近50中物质，推进了医学的又一次进步，我国也研制出了头孢噻吩等抗生素物质，但在这些头孢菌素中头孢菌素C应用最为广泛。
一、头孢菌素C与膜技术概述
1、头孢菌素C医学性质分析
目前国内有众多厂家在生产，技术含量参次不齐，头孢菌素C是半合成头孢菌素类抗生素的原料，目前以进口居多，因此，谁先生产出优质的产品，谁就会首先抢得国内市场。头孢菌素C目前采用的是发酵法生产，传统的提取工艺是将发酵液经酸化予处理后利用板框加压过滤或真空鼓式过滤的分离方法去除发酵液中常存在的菌丝体、蛋白质和悬浮微粒等杂质，由于板框加压过滤或真空鼓式过滤操作工艺烦琐，经过滤后的滤液质量不高、收率较低，且劳动强度大，生产环境差，产品市场竞争力低。鉴于此，急需有一种新型的分离技术来取代传统分离方法。
2、膜技术应用现状分析
膜技术作为一种新型的分离方法，已经在抗生素的提纯中得到了广泛的研究和应用：葡萄牙的Cresponse等在丙酸杆菌发酵制备VB12的实验中应用了超滤膜反应器，结果比连续反应釜的体积产率大17倍；加拿大的Agarwal和Huang采用荷电的磺化聚苯醚复合超滤膜，从模拟发酵液中分离出L-苯丙氨酸；本文主要通过实验来阐述平板式超滤膜代替传统工艺的可行性并在规模生产中取得较为满意的效果。
二、实验部分
1、实验材料及设备
美国下游技术有限公司UItra-flo超滤系统中试设备，SuntarⅢ平板薄层复合膜，膜面积1.08m2截留分子量30000头孢菌素C发酵液（酸化处理后pH=3.5左右）。
2、超滤工艺流程
头孢菌素C发酵液经泵加压后进入超滤分离系统，滤液透过滤膜流进清液储罐，而菌丝体、蛋白质和固体悬浮颗粒等杂质被截留，经热交换器后送回料罐进一步浓缩，直至超滤浓缩液呈浆状，再用少量的水顶洗，使滤渣中残余的有效成分充分洗涤出来。
三、实验结果
1、滤液质量和收率
取4批次头孢菌素C超滤液分别测定滤液的蛋白质含量和过滤收率$结果蛋白质的平均含量为0.24%而原工艺为2.5%-3.5%平均过滤收率达85.6%而原工艺为79%。
2、超滤膜通量的影响因素
经过试验测定可知，随着时间的变化，超滤膜的膜通量与原料溶液的温度、浓度具有直接的关系。随着温度的逐渐增加，膜通量逐渐减小，成反比例增长的关系；随着原料容易的浓度倍数增加，超滤膜通量逐渐较少，同温度变化相当，也是成反比例增长的关系。相应的在滤出液中会随着温度和浓度的增加，滤出液的体积逐渐增大，与膜通量不同的是，增加的幅度变化明显。
3、不同批次超滤膜通量及其变化规律
（1）单个批次里面膜通量变化的大致趋势是：第一阶段由于泵发热导致温度上升使膜通量升高；第二阶段热交换器冷却降温使膜通量略有下降；第三阶段加水顶洗降低了料液浓度使膜通量再升高；第四阶段温度和料液浓度波动较小使膜通量小幅波动。
（2）各批次的总平均膜通量为67.5L/㎡？h，说明超滤系统对头孢菌素C发酵液具有较强的处理能力。
（3）总体而言，系统膜通量的变化较小，系统膜通量的衰减周期较长，这说明超滤系统具有很强的连续稳定运行能力。
4、膜污染及清洗
随着过滤时间的延续，由于吸附作用使膜产生污染并造成堵塞，直接导致膜通量的下降，此时要进行膜的清洗。清洗步骤如下：（1）排处滤渣，用清水洗去系统残余的少量滤渣；（2）用789NaOH（PH=10）溶液在50℃下循环清洗40min后排出；（3）用浓度1%的含酶洗涤剂在50℃下循环清洗45min后排出；（4）用清水洗至中性。第一第二批为新膜，第三第四批为经清洗后的旧膜，旧膜和新膜在膜通量、膜通量变化及每批结束清洗后膜通量恢复这三方面均没有明显差异，说明了该超滤系统具有很强的清洗恢复性。
四、实验结论
平板式超滤技术提纯头孢菌素C发酵液，系统平均膜通量可达67.5 L/㎡·h，且可长时间连续平稳运行，被污染的膜经清洗后与新膜没有明显差异，因此工业应用UItra-flo超滤系统提纯头孢菌素C发酵液在技术上是可行的。
五、工业化生产部分
1、生产检测结果
对连续三次生产出的滤液进行检测得到滤液中蛋白质含量和平均过滤收率与中试时基本接近，而且随着滤液质量的提高，后续工艺的提取收率也有较大提高，树脂提取收率由83%提高到88%，结晶由81%提高到84%，提取总收率由52%提高到56%，具有较高的经济效益。
2、工业生产中的注意事项
在膜技术应用中，主要是通过分子大小和膜孔隙大小的原理应用的，在混合溶液中，较小的分子结构能够透过超滤膜，进而与较大分子的物質进行分离，并为进一步的实验步骤做基础的准备。在超滤膜的两端，溶液的浓度差越大，产生的压力越大，越是促进膜通量的增加。同样的，在增加温度的同时，促进了分子的快速运动，也能够增加分子的膜通量。在头孢菌素C的工业生产应用中，要注重膜片的选择，选择适合的孔径，并根据具体的实验研究，确定生产的温度设定，在保证药品不受温度破坏的基础上，提高温度变化，增加药品的膜通量。在超滤膜使用一段时间后，难免会发生堵塞的现象，要定期的用清洗剂定量的清洗，提高超滤膜的膜通量，延长膜片的使用寿命。
结语：超滤分离技术应用于头孢菌素C发酵液的分离，不仅显示了技术上的可行性，也显示了其优越性。超滤膜应用于头孢菌素C发酵液，使产品质量提高，而且提高了收率，从而降低了成本，提高了企业的竞争力。头孢菌素C在医学的应用中具有重要的地位，需要扩大生产能力，提高生产质量，来实现医学上了重大贡献。
参考文献：
[1] 任羽，张建安，朱玉山.头孢菌素C酰化酶S12在不同原核系统中的表达[J].科技创新导报，2012（12）.
[2] 王枢，郭竹洁，孟涛，王娇.应用膜分离技术改进泰乐菌素提取工艺[J].食品与发酵工艺，2011（04）.
[3] 段生兵.基于代谢分析和计算流体力学的头孢菌素C发酵过程优化控制研究[J].江南大学，2013（06）.
[4] 薛雨，陈宇瑛.头孢菌素类抗生素的最新研究进展[J].中国抗生素杂质，2011（02）.