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【摘要】自发性脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）指非创伤性脑内血管破裂，导致血液在脑实质内聚集。ICH约占所有卒中亚型的10%～15%，其30 d死亡率高达35%～52%，成为目前主要的公共健康问题。脑出血发生后早期血肿对于脑实质的压迫造成的机械性损伤，随即红细胞裂解物毒性、炎症、氧化应激、免疫反应等引起第二阶段的损伤.本文就引起脑损伤的主要分子机制及相关信号通路做一综述。
【关键词】脑出血;损伤机制;信号通路
1、红细胞裂解物毒性及其主要清除途径
（1）红细胞裂解产物中的血红蛋白、血色素、铁，直接引起神经毒性，导致组织损伤，加重脑水肿。脑出血后，红细胞裂解释放血红蛋白，它能被巨噬细胞吞噬，代谢成三价铁，引起致命性的活性氧形成、脂质过氧化。过多的三价铁从巨噬细胞中释放出来，通过神经元表面的Tf受体积聚于神经元内，与H2O2产生相互作用，形成高毒性的羟基自由基，这些羟基自由基会攻击DNA、蛋白质以及脂质膜，因此影响细胞的功能。
（2）细胞外HP-HB-CD163：CD163表达于单核巨噬细胞的跨膜糖蛋白，它介导吞噬细胞外的结合珠蛋白– 血 红 蛋 白 （Hp-Hb）复合物，Hp是血浆中最初与血红蛋白结合，减轻血红蛋白负面影响的蛋白。HP的受体是CD163，体内及体外实验表明，过多的血红蛋白能上调结合珠蛋白及CD163的表达。
（3）细胞内Hx–Haem–LRP1：脑出血后随着红细胞溶解，結合珠蛋白被消耗，血红蛋白分布于组织中，暴露于氧化的条件，血红素从三价的血红蛋白中释放出来，游离的血红素可以通过增强过氧化反应、激活炎症级联反应而加重组织损伤。LRP1被认为是能清除脑出血原位的血红素的，通过将血红素结合蛋白-血红素复合物与LRP1结合， 复合物被内吞入细胞中，进入细胞后，复合物被溶酶体分解，血红素被血红素加氧酶降解为胆绿素， 一氧化碳和铁。
2、炎症
血肿形成后，脑内固有的小胶质细胞及外周的巨噬细胞动员到血肿区域，释放介质，招募其他免疫细胞。小胶质细胞是主要的血肿清除细胞，最近的研究表明加强小胶质细胞/巨噬细胞的吞噬能加速血肿清除，促进神经功能恢复.但小胶质细胞激活也是引起炎症的主要原因，激活的小胶质细胞/巨噬细胞会表达一些促炎因子，引发炎症瀑布，最终导致血脑屏障破坏、脑水肿、细胞死亡等病理改变。小胶质细胞/巨噬细胞被激活后，可转化为两种表型即M1和M2表型。M1表达大量TLR4和HO-1来清除血肿，但是它们同时产生促炎因子如IL-1， IL-6， IL-12， IL-23， TNF-alpha，而加重脑损伤。M2通过分泌IL-10， CD36， TGF-beta而清除细胞碎片、减轻炎症，改善神经功能恢复。因此，抑制M1表型及促进M2表型转化对于神经功能恢复是有益的。
通过手术清除血肿是挽救后颅窝出血患者生命的办法，但是对于改善患者的长期预后效果不明确，因此认识脑损伤的分子机制，采用微观的方法，选择针对性治疗的药物对于治疗脑出血、改善其预后显得尤为重要。
[1]van Asch CJ， Luitse MJ， Rinkel GJ， van der Tweel I， Algra A， Klijn CJ. Incidence， case fatality， and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time， according to age， sex， and ethnic origin： a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2010 Feb;9（2）：167-76. doi： 10.1016/S1474-4422（09）70340-0. Epub 2010 Jan 5. PMID： 20056489.
[2]Shao Z， Tu S， Shao A. Pathophysiological Mechanisms and Potential Therapeutic Targets in Intracerebral Hemorrhage. Front Pharmacol. 2019 Sep 19;10：1079. doi： 10.3389/fphar.2019.01079. PMID： 31607923; PMCID： PMC6761372.
[3]Wan J， Ren H， Wang J. Iron toxicity， lipid peroxidation and ferroptosis after intracerebral haemorrhage. Stroke Vasc Neurol. 2019 Jan 13;4（2）：93-95. doi： 10.1136/svn-2018-000205. PMID： 31338218; PMCID： PMC6613877.
[4]Wang G， Wang L， Sun XG， Tang J. Haematoma scavenging in intracerebral haemorrhage： from mechanisms to the clinic. J Cell Mol Med. 2018 Feb;22（2）：768-777. doi： 10.1111/jcmm.13441. Epub 2017 Dec 26. PMID： 29278306; PMCID： PMC5783832.
[5]李曈，王改青，段淑娜.脑出血后脑损伤机制及内源性血肿清除机制的研究进展[J].临床医药文献电子杂志，2018，5（49）：179-180+182.
[6]宋苏蒙，王丽琨，伍国锋.小胶质细胞极化M1/M2表型在脑出血后继发性损伤中的作用[J].中风与神经疾病杂志，2021，38（02）：165-168.
【关键词】脑出血;损伤机制;信号通路
1、红细胞裂解物毒性及其主要清除途径
（1）红细胞裂解产物中的血红蛋白、血色素、铁，直接引起神经毒性，导致组织损伤，加重脑水肿。脑出血后，红细胞裂解释放血红蛋白，它能被巨噬细胞吞噬，代谢成三价铁，引起致命性的活性氧形成、脂质过氧化。过多的三价铁从巨噬细胞中释放出来，通过神经元表面的Tf受体积聚于神经元内，与H2O2产生相互作用，形成高毒性的羟基自由基，这些羟基自由基会攻击DNA、蛋白质以及脂质膜，因此影响细胞的功能。
（2）细胞外HP-HB-CD163：CD163表达于单核巨噬细胞的跨膜糖蛋白，它介导吞噬细胞外的结合珠蛋白– 血 红 蛋 白 （Hp-Hb）复合物，Hp是血浆中最初与血红蛋白结合，减轻血红蛋白负面影响的蛋白。HP的受体是CD163，体内及体外实验表明，过多的血红蛋白能上调结合珠蛋白及CD163的表达。
（3）细胞内Hx–Haem–LRP1：脑出血后随着红细胞溶解，結合珠蛋白被消耗，血红蛋白分布于组织中，暴露于氧化的条件，血红素从三价的血红蛋白中释放出来，游离的血红素可以通过增强过氧化反应、激活炎症级联反应而加重组织损伤。LRP1被认为是能清除脑出血原位的血红素的，通过将血红素结合蛋白-血红素复合物与LRP1结合， 复合物被内吞入细胞中，进入细胞后，复合物被溶酶体分解，血红素被血红素加氧酶降解为胆绿素， 一氧化碳和铁。
2、炎症
血肿形成后，脑内固有的小胶质细胞及外周的巨噬细胞动员到血肿区域，释放介质，招募其他免疫细胞。小胶质细胞是主要的血肿清除细胞，最近的研究表明加强小胶质细胞/巨噬细胞的吞噬能加速血肿清除，促进神经功能恢复.但小胶质细胞激活也是引起炎症的主要原因，激活的小胶质细胞/巨噬细胞会表达一些促炎因子，引发炎症瀑布，最终导致血脑屏障破坏、脑水肿、细胞死亡等病理改变。小胶质细胞/巨噬细胞被激活后，可转化为两种表型即M1和M2表型。M1表达大量TLR4和HO-1来清除血肿，但是它们同时产生促炎因子如IL-1， IL-6， IL-12， IL-23， TNF-alpha，而加重脑损伤。M2通过分泌IL-10， CD36， TGF-beta而清除细胞碎片、减轻炎症，改善神经功能恢复。因此，抑制M1表型及促进M2表型转化对于神经功能恢复是有益的。
通过手术清除血肿是挽救后颅窝出血患者生命的办法，但是对于改善患者的长期预后效果不明确，因此认识脑损伤的分子机制，采用微观的方法，选择针对性治疗的药物对于治疗脑出血、改善其预后显得尤为重要。
[1]van Asch CJ， Luitse MJ， Rinkel GJ， van der Tweel I， Algra A， Klijn CJ. Incidence， case fatality， and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time， according to age， sex， and ethnic origin： a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2010 Feb;9（2）：167-76. doi： 10.1016/S1474-4422（09）70340-0. Epub 2010 Jan 5. PMID： 20056489.
[2]Shao Z， Tu S， Shao A. Pathophysiological Mechanisms and Potential Therapeutic Targets in Intracerebral Hemorrhage. Front Pharmacol. 2019 Sep 19;10：1079. doi： 10.3389/fphar.2019.01079. PMID： 31607923; PMCID： PMC6761372.
[3]Wan J， Ren H， Wang J. Iron toxicity， lipid peroxidation and ferroptosis after intracerebral haemorrhage. Stroke Vasc Neurol. 2019 Jan 13;4（2）：93-95. doi： 10.1136/svn-2018-000205. PMID： 31338218; PMCID： PMC6613877.
[4]Wang G， Wang L， Sun XG， Tang J. Haematoma scavenging in intracerebral haemorrhage： from mechanisms to the clinic. J Cell Mol Med. 2018 Feb;22（2）：768-777. doi： 10.1111/jcmm.13441. Epub 2017 Dec 26. PMID： 29278306; PMCID： PMC5783832.
[5]李曈，王改青，段淑娜.脑出血后脑损伤机制及内源性血肿清除机制的研究进展[J].临床医药文献电子杂志，2018，5（49）：179-180+182.
[6]宋苏蒙，王丽琨，伍国锋.小胶质细胞极化M1/M2表型在脑出血后继发性损伤中的作用[J].中风与神经疾病杂志，2021，38（02）：165-168.