【摘 要】
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本研究改进了雷米普利(1)的合成工艺.(2S,3aS,6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐(2)和N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(3)经1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺
【机 构】
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鲁南制药集团股份有限公司,国家手性制药工程技术研究中心,山东临沂273400;鲁南制药集团股份有限公司,国家手性制药工程技术研究中心,山东临沂273400;山东省药物国际化工程实验室,山东临沂2734
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本研究改进了雷米普利(1)的合成工艺.(2S,3aS,6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐(2)和N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(3)经1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)/1-羟基苯并三唑(HOBt)作用脱水缩合得到(2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰基]-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸苄酯(4),4经10％钯炭催化氢化得到1,总收率81％,纯度99.81％.在脱水缩合反应中,用水溶性的EDC·HCl代替文献中的N,N-二环己基碳二亚胺(DCC),解决了DCC的水解产物N,N-二环己基脲(DCU)难以去除的难题,并且反应时间由6h缩短为2h,中间体4的纯度由90％提高至96％以上;此外,由于中间体4纯度的提高,氢化脱苄中钯炭使用量减少至文献的25％.优化后的合成工艺操作简单、成本低,更适合工业化生产.
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