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[摘要] 目的 探讨特殊富含AT序列结合蛋白2（SATB2）和S100钙结合蛋白P（S100P）在人结直肠癌组织中的表达与临床病理学特征的关系，以及其与上皮-间充质转化（EMT）相关蛋白β-catenin、E-cadherin之间的相关性。方法 随机选取100例结直肠癌术后癌组织标本及其癌旁正常黏膜组织标本，采用免疫组织化学方法检测SATB2、S100P、β-catenin、E-cadherin表达，并分析SATB2、S100P表达与结直肠癌临床病理学特征的关系，以及与β-catenin、E-cadherin表达之间的相关性。结果 SATB2在结直肠癌组织中的阳性表达率为90.0%，低于癌旁正常黏膜组织（98.0%）（χ2=5.674，P<0.05），且SATB2的表达与肿瘤大小、分化程度、淋巴结转移有关（χ2=14.733～19.424，P<0.05）。S100P在结直肠癌组织中的阳性表达率为65.0%，高于癌旁正常黏膜组织（4.0%）（χ2=82.332，P<0.01），且S100P的表达与肿瘤分化程度、淋巴结转移有关（χ2=13.298、14.945，P<0.05）。结直肠癌组织中SATB2与S100P表达呈负相关（r=-0.254，P<0.05）;SATB2、S100P表达与β-catenin的异常表达有关（r=-0.258、0.284，P<0.05），与E-cadherin的表达无关（r=-0.045、0.128，P>0.05）。结论 结直肠癌组织中SATB2低表达、S100P高表达与肿瘤的浸润转移密切相关，可能通过引起β-catenin蛋白异常表达而介导结直肠癌EMT的发生。
[关键词] 结直肠肿瘤;S100蛋白质类;Wnt信号通路;连环素类;钙黏着糖蛋白类
[中图分类号] R735.34
[文献标志码] A
[文章编号] 2096-5532（2021）04-0522-05
结直肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，近30年内的发病率以平均每年3%～4%上升。我国结直肠癌发病例数占全世界发病总例数的18.6%，死亡例数占全世界死亡总例数的20.1%，均占据第1位[1-2]。肿瘤的位置、浸润深度、淋巴结转移及大体类型是影响结直肠癌病人根治术后复发、转移的重要因素，也是判断结直肠癌病人预后情况的关键因素[2]。已有研究结果表明，结直肠癌的发生发展与上皮-间充质转化（EMT）机制相关[3-4]。富含AT序列的特异性结合蛋白2（SATB2）是一种核基质相关蛋白，属于SATB家族，SATB2通过与核基质附着区（MAR）相结合，激活及调控多个基因转录的过程。SATB2在大脑皮质、消化道的腺上皮细胞、骨髓及免疫系统中有较高的表达。最近有研究結果表明，SATB2不但在成骨细胞分化和中枢神经系统发育过程中起着重要的作用，而且在结直肠癌中有着高度的敏感性和特异性[5-7]。S100钙结合蛋白P（S100P）属于S100家族成员，是一种小型的钙离子结合蛋白。S100P与多种肿瘤如胰腺癌、乳癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等相关，其蛋白的异常表达与肿瘤细胞的生长、耐药性、转移以及预后不良有关。已有研究结果表明，S100P的表达对结直肠癌的生长转移有着重要的作用[8]。本文研究应用免疫组织化学的方法检测SATB2、S100P蛋白在结直肠癌组织中的表达，分析二者与肿瘤临床病理学特征的关系，以及与EMT相关蛋白β-连环蛋白（β-catenin）、上皮性钙黏附蛋白E（E-cadherin）之间的相关性，探讨SATB2及S100P蛋白在结直肠癌中的异常表达及其促进肿瘤浸润与转移的可能机制。现将结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 标本及其来源
随机选取青岛大学附属烟台毓璜顶医院手术切除、经病理检查诊断为结直肠腺癌的癌组织及其癌旁正常黏膜组织各100例。所有病人手术前均未接受放疗及化疗。100例病人中，男61例，女39例;年龄27～82岁，平均（63.57±9.95）岁。肿瘤位于左半结肠77例，右半结肠23例;低分化24例，中分化66例，高分化10例;无淋巴结转移55例，1～3个淋巴结转移29例，>3个淋巴结转移16例。
1.2 实验试剂
小鼠抗人SATB2单克隆抗体、S100P单克隆抗体、β-catenin单克隆抗体及E-cadherin单克隆抗体均购自北京中杉金桥生物技术有限公司，DAB染色液以及其免疫组化试剂盒均为罗氏诊断产品（上海）有限公司产品。
1.3 检测指标及方法
标本经40 g/L甲醛固定，常规取材、石蜡包埋，4 μm厚连续切片6张，分别行免疫组化染色和苏木精-伊红（HE）染色，检测SATB2、S100P、β-catenin和E-cadherin的表达情况。根据试剂盒说明书进行操作。用已知阳性的切片作阳性对照，用PBS代替一抗作阴性对照。
1.4 结果判断
SATB2阳性表达定位于细胞核;S100P阳性表达定位于细胞浆，少量定位于细胞膜以及细胞核;E-cadherin阳性表达定位于细胞膜。以细胞膜呈不同程度的棕黄色染色为阳性染色。用二级计分法对染色结果进行判定，首先根据阳性染色细胞所占比例评分：0分，<5%;1分，6%～25%;2分，26%～50%;3分，51%～75%;4分，>75%。再根据细胞阳性染色程度计分：0分，未着色;1分，淡黄色;2分，黄色;3分，棕褐色。最后根据两者分值的乘积判断结果：阴性，<1分;弱阳性，2～4分;阳性，5～8分;强阳性，>9分。
β-catenin正常阳性表达定位于细胞膜，呈棕黄色细小颗粒状，且阳性细胞数>70%;而β-catenin的异常表达指细胞膜阳性表达缺失以及细胞质/细胞核异位阳性表达。凡出现细胞膜阳性表达减弱或缺失为异常表达，≥10%的细胞质/细胞核异位阳性表达也视为异常表达[9]。 1.5 统计学处理
应用SPSS 19.0软件进行统计学处理。计数资料比较采用卡方检验，相关分析采用Spearman等级相关方法。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 结直肠癌组织和癌旁正常黏膜组织SATB2、S100P、β-catenin、 E-cadherin表达比较
结直肠癌组织SATB2、S100P、 E-cadherin阳性表达率分别为90%、65%、85%，β-catenin异常表达率为46%;癌旁正常黏膜组织中SATB2、S100P、E-cadherin阳性表达率分别为98%、4%、100%，β-catenin异常表达率为0。两种组织SATB2、S100P、β-catenin、 E-cadherin表达比较，差异有统计学意义（χ2=5.674～82.332，P<0.05）。见图1。
2.2 SATB2、S100P表达与结直肠癌病人临床病理特征的关系
SATB2表达与结直肠癌病人肿瘤直径、分化程度、淋巴结转移有关（χ2=14.733～19.424，P<0.05）;与性别、年龄、肿瘤部位、浸润深度、TNM分期无关（P>0.05）。S100P表达与结直肠癌病人肿瘤分化程度、淋巴结转移有关（χ2=13.298、14.945，P<0.05）;与性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤直径、浸润深度、TNM分期无关（P>0.05）。见表1、2。
2.3 结直肠癌组织中SATB2、S100P、E-cadherin、β-catenin表达之间的相关性
结直肠癌组织SATB2与S100P的表达呈负相关（r=-0.254，P<0.05），与β-catenin的异常表达呈负相关（r=-0.258，P<0.05），与E-cadherin表达不相关（r=-0.045，P>0.05）;S100P与β-catenin的异常表达呈正相关（r=0.284，P<0.05），与E-cadherin表达不相关（r=0.128，P>0.05）。见表3～5。
3 讨 论
国内外研究均发现，在结直肠癌组织中存在SATB2的蛋白表达降低，并与结直肠癌的转移和浸润紧密相关[10-11]。何兴状等[12]应用实时荧光定量PCR方法检测了120例结直肠癌及其癌旁组织中SATB2 mRNA的表达，结果显示72.5%的癌组织SATB2 mRNA低表达，而76.6%的癌旁组织中SATB2 mRNA高表达;CCK-8法与细胞划痕实验结果表明，在SW480、LOVO细胞中SATB2蛋白表达下调增强了细胞增殖以及转移的能力，认为结肠癌细胞株（本身不表達S100P蛋白）中导入外源性的S100P基因，SW480结肠癌细胞株的增殖和转移能力都有明显的提高。李晓燕等[14]的研究也表明，结直肠癌组织中S100P蛋白的表达高于正常组织，且S100P表达与肿瘤组织的TNM分期和淋巴结转移有相关性，认为S100P在人结直肠癌的发生、发展中可能有一定的作用。
本实验结果显示，结直肠癌组织中SATB2蛋白表达明显低于癌旁正常黏膜组织，并且与肿瘤直径、分化程度、淋巴结转移有关，而与性别、年龄、肿瘤部位、浸润深度、TNM分期等无关;而S100P蛋白在结直肠癌组织中表达高于癌旁正常黏膜组织，并与肿瘤分化程度、淋巴结转移有关，与性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤直径、浸润深度、TNM分期等无关。提示SATB2和S100P基因可能参与结直肠癌的发生和进展过程，检测SATB2和S100P在结直肠癌中的表达水平可反映肿瘤的生物学行为。
多项研究表明，结直肠癌发生与Wnt、EGFR信号通路的激活、抑癌基因失去活性及TGF β信号的缺失等因素有关[15]。王凤等[4]对150例结直肠癌组织SATB2及EMT相关蛋白表达检测发现，结直肠癌组织SATB2蛋白的低表达促进β-catenin蛋白的异常表达，从而促进了EMT的发生。有研究表明，β-catenin是Wnt通路的关键性分子之一，可激活Wnt通路[16]。当肿瘤发生时，S100P蛋白与其靶蛋白钙周期结合蛋白（CacyBP/SIP）结合，阻止β-catenin的正常降解，使其含量剧增，促使Wnt信号通路激活，进而促进肿瘤发生与发展[17]。SHEN等[17]研究显示，S100P的过度表达与结肠癌的侵袭和转移表型有关，该表型与EMT有关，且呈晚期糖基化终产物受体（RAGE）依赖性。
本研究相关分析结果显示，结直肠癌组织中SATB2蛋白表达与S100P蛋白表达呈负相关，且与β-catenin蛋白异常表达呈负相关;S100P蛋白表达与β-catenin蛋白异常表达呈正相关。提示结直肠癌组织中可能存在SATB2与S100P基因异常激活或失活，导致SATB2与S100P蛋白异常表达，引起β-catenin积聚和蛋白的异常表达，激活Wnt信号通路，介导结直肠癌EMT的发生，最终促进了结直肠癌肿瘤细胞的增殖与转移。
综上所述，增加SATB2蛋白的表达以及阻断S100P蛋白与其靶蛋白CacyBP/SIP结合，可能会阻止β-catenin蛋白的异常表达、促进β-catenin蛋白的正常降解，从而抑制结直肠癌EMT的持续发生，为结直肠癌的分子靶向治疗提供新的思路。
[参考文献]
[1]BRAY F， FERLAY J， SOERJOMATARAM I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA： a Cancer Journal for Clinicians， 2018，68（6）：394-424. [2]BCKELMAN C， ENGELMANN B E， KAPRIO T， et al. Risk of recurrence in patients with colon cancer stage Ⅱ and Ⅲ： a systematic review and meta-analysis of recent literature[J]. Acta Oncologica （Stockholm， Sweden）， 2015，54（1）：5-16.
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[4]王凤，陈世荣，樊峰，等. 结直肠癌组织SATB2蛋白表达与上皮-间充质转化相关性研究[J]. 中华肿瘤防治杂志， 2015，22（19）：1540-1543.
[5]吕京澴，周晓军. 核基质结合蛋白SATB2的鉴别诊断价值及其在恶性肿瘤中的作用研究进展[J]. 中华病理学杂志， 2017，46（11）：813-816.
[6]NAIK R， GALANDE S. SATB family chromatin organizers as master regulators of tumor progression[J]. Oncogene， 2019，38（12）：1989-2004.
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[8]江泽，宋振川，李胜水，等. 人结直肠癌组织中S100P蛋白的表达及临床意义[J]. 临床误诊误治， 2012，25（11）：52-54.
[9]MARUYAMA K， OCHIAI A， AKIMOTO S， et al. Cytoplasmic beta-catenin accumulation as a predictor of hematogenous metastasis in human colorectal cancer[J]. Oncology， 2000，59（4）：302-309.
[10]MEZHEYEUSKI A， PONTEN F， EDQVIST P H， et al. Metastatic colorectal carcinomas with high SATB2 expression are associated with better prognosis and response to chemotherapy： a population-based Scandinavian study[J]. Acta Oncologica （Stockholm， Sweden）， 2020，59（3）：284-290.
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[14]李晓燕，张启芳，张海莲，等. S100P蛋白在结直肠癌中的表达及其意义[J]. 现代医学与健康研究（电子版）， 2019（3）：82-84.
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[17]SHEN Z Y， FANG Y， ZHEN L， et al. Analysis of the predictive efficiency of S100P on adverse prognosis and the pathoge-nesis of S100P-mediated invasion and metastasis of colon adenocarcinoma[J]. Cancer Genetics， 2016，209（4）：143-153.
（本文編辑 黄建乡）
[关键词] 结直肠肿瘤;S100蛋白质类;Wnt信号通路;连环素类;钙黏着糖蛋白类
[中图分类号] R735.34
[文献标志码] A
[文章编号] 2096-5532（2021）04-0522-05
结直肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，近30年内的发病率以平均每年3%～4%上升。我国结直肠癌发病例数占全世界发病总例数的18.6%，死亡例数占全世界死亡总例数的20.1%，均占据第1位[1-2]。肿瘤的位置、浸润深度、淋巴结转移及大体类型是影响结直肠癌病人根治术后复发、转移的重要因素，也是判断结直肠癌病人预后情况的关键因素[2]。已有研究结果表明，结直肠癌的发生发展与上皮-间充质转化（EMT）机制相关[3-4]。富含AT序列的特异性结合蛋白2（SATB2）是一种核基质相关蛋白，属于SATB家族，SATB2通过与核基质附着区（MAR）相结合，激活及调控多个基因转录的过程。SATB2在大脑皮质、消化道的腺上皮细胞、骨髓及免疫系统中有较高的表达。最近有研究結果表明，SATB2不但在成骨细胞分化和中枢神经系统发育过程中起着重要的作用，而且在结直肠癌中有着高度的敏感性和特异性[5-7]。S100钙结合蛋白P（S100P）属于S100家族成员，是一种小型的钙离子结合蛋白。S100P与多种肿瘤如胰腺癌、乳癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等相关，其蛋白的异常表达与肿瘤细胞的生长、耐药性、转移以及预后不良有关。已有研究结果表明，S100P的表达对结直肠癌的生长转移有着重要的作用[8]。本文研究应用免疫组织化学的方法检测SATB2、S100P蛋白在结直肠癌组织中的表达，分析二者与肿瘤临床病理学特征的关系，以及与EMT相关蛋白β-连环蛋白（β-catenin）、上皮性钙黏附蛋白E（E-cadherin）之间的相关性，探讨SATB2及S100P蛋白在结直肠癌中的异常表达及其促进肿瘤浸润与转移的可能机制。现将结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 标本及其来源
随机选取青岛大学附属烟台毓璜顶医院手术切除、经病理检查诊断为结直肠腺癌的癌组织及其癌旁正常黏膜组织各100例。所有病人手术前均未接受放疗及化疗。100例病人中，男61例，女39例;年龄27～82岁，平均（63.57±9.95）岁。肿瘤位于左半结肠77例，右半结肠23例;低分化24例，中分化66例，高分化10例;无淋巴结转移55例，1～3个淋巴结转移29例，>3个淋巴结转移16例。
1.2 实验试剂
小鼠抗人SATB2单克隆抗体、S100P单克隆抗体、β-catenin单克隆抗体及E-cadherin单克隆抗体均购自北京中杉金桥生物技术有限公司，DAB染色液以及其免疫组化试剂盒均为罗氏诊断产品（上海）有限公司产品。
1.3 检测指标及方法
标本经40 g/L甲醛固定，常规取材、石蜡包埋，4 μm厚连续切片6张，分别行免疫组化染色和苏木精-伊红（HE）染色，检测SATB2、S100P、β-catenin和E-cadherin的表达情况。根据试剂盒说明书进行操作。用已知阳性的切片作阳性对照，用PBS代替一抗作阴性对照。
1.4 结果判断
SATB2阳性表达定位于细胞核;S100P阳性表达定位于细胞浆，少量定位于细胞膜以及细胞核;E-cadherin阳性表达定位于细胞膜。以细胞膜呈不同程度的棕黄色染色为阳性染色。用二级计分法对染色结果进行判定，首先根据阳性染色细胞所占比例评分：0分，<5%;1分，6%～25%;2分，26%～50%;3分，51%～75%;4分，>75%。再根据细胞阳性染色程度计分：0分，未着色;1分，淡黄色;2分，黄色;3分，棕褐色。最后根据两者分值的乘积判断结果：阴性，<1分;弱阳性，2～4分;阳性，5～8分;强阳性，>9分。
β-catenin正常阳性表达定位于细胞膜，呈棕黄色细小颗粒状，且阳性细胞数>70%;而β-catenin的异常表达指细胞膜阳性表达缺失以及细胞质/细胞核异位阳性表达。凡出现细胞膜阳性表达减弱或缺失为异常表达，≥10%的细胞质/细胞核异位阳性表达也视为异常表达[9]。 1.5 统计学处理
应用SPSS 19.0软件进行统计学处理。计数资料比较采用卡方检验，相关分析采用Spearman等级相关方法。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 结直肠癌组织和癌旁正常黏膜组织SATB2、S100P、β-catenin、 E-cadherin表达比较
结直肠癌组织SATB2、S100P、 E-cadherin阳性表达率分别为90%、65%、85%，β-catenin异常表达率为46%;癌旁正常黏膜组织中SATB2、S100P、E-cadherin阳性表达率分别为98%、4%、100%，β-catenin异常表达率为0。两种组织SATB2、S100P、β-catenin、 E-cadherin表达比较，差异有统计学意义（χ2=5.674～82.332，P<0.05）。见图1。
2.2 SATB2、S100P表达与结直肠癌病人临床病理特征的关系
SATB2表达与结直肠癌病人肿瘤直径、分化程度、淋巴结转移有关（χ2=14.733～19.424，P<0.05）;与性别、年龄、肿瘤部位、浸润深度、TNM分期无关（P>0.05）。S100P表达与结直肠癌病人肿瘤分化程度、淋巴结转移有关（χ2=13.298、14.945，P<0.05）;与性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤直径、浸润深度、TNM分期无关（P>0.05）。见表1、2。
2.3 结直肠癌组织中SATB2、S100P、E-cadherin、β-catenin表达之间的相关性
结直肠癌组织SATB2与S100P的表达呈负相关（r=-0.254，P<0.05），与β-catenin的异常表达呈负相关（r=-0.258，P<0.05），与E-cadherin表达不相关（r=-0.045，P>0.05）;S100P与β-catenin的异常表达呈正相关（r=0.284，P<0.05），与E-cadherin表达不相关（r=0.128，P>0.05）。见表3～5。
3 讨 论
国内外研究均发现，在结直肠癌组织中存在SATB2的蛋白表达降低，并与结直肠癌的转移和浸润紧密相关[10-11]。何兴状等[12]应用实时荧光定量PCR方法检测了120例结直肠癌及其癌旁组织中SATB2 mRNA的表达，结果显示72.5%的癌组织SATB2 mRNA低表达，而76.6%的癌旁组织中SATB2 mRNA高表达;CCK-8法与细胞划痕实验结果表明，在SW480、LOVO细胞中SATB2蛋白表达下调增强了细胞增殖以及转移的能力，认为结肠癌细胞株（本身不表達S100P蛋白）中导入外源性的S100P基因，SW480结肠癌细胞株的增殖和转移能力都有明显的提高。李晓燕等[14]的研究也表明，结直肠癌组织中S100P蛋白的表达高于正常组织，且S100P表达与肿瘤组织的TNM分期和淋巴结转移有相关性，认为S100P在人结直肠癌的发生、发展中可能有一定的作用。
本实验结果显示，结直肠癌组织中SATB2蛋白表达明显低于癌旁正常黏膜组织，并且与肿瘤直径、分化程度、淋巴结转移有关，而与性别、年龄、肿瘤部位、浸润深度、TNM分期等无关;而S100P蛋白在结直肠癌组织中表达高于癌旁正常黏膜组织，并与肿瘤分化程度、淋巴结转移有关，与性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤直径、浸润深度、TNM分期等无关。提示SATB2和S100P基因可能参与结直肠癌的发生和进展过程，检测SATB2和S100P在结直肠癌中的表达水平可反映肿瘤的生物学行为。
多项研究表明，结直肠癌发生与Wnt、EGFR信号通路的激活、抑癌基因失去活性及TGF β信号的缺失等因素有关[15]。王凤等[4]对150例结直肠癌组织SATB2及EMT相关蛋白表达检测发现，结直肠癌组织SATB2蛋白的低表达促进β-catenin蛋白的异常表达，从而促进了EMT的发生。有研究表明，β-catenin是Wnt通路的关键性分子之一，可激活Wnt通路[16]。当肿瘤发生时，S100P蛋白与其靶蛋白钙周期结合蛋白（CacyBP/SIP）结合，阻止β-catenin的正常降解，使其含量剧增，促使Wnt信号通路激活，进而促进肿瘤发生与发展[17]。SHEN等[17]研究显示，S100P的过度表达与结肠癌的侵袭和转移表型有关，该表型与EMT有关，且呈晚期糖基化终产物受体（RAGE）依赖性。
本研究相关分析结果显示，结直肠癌组织中SATB2蛋白表达与S100P蛋白表达呈负相关，且与β-catenin蛋白异常表达呈负相关;S100P蛋白表达与β-catenin蛋白异常表达呈正相关。提示结直肠癌组织中可能存在SATB2与S100P基因异常激活或失活，导致SATB2与S100P蛋白异常表达，引起β-catenin积聚和蛋白的异常表达，激活Wnt信号通路，介导结直肠癌EMT的发生，最终促进了结直肠癌肿瘤细胞的增殖与转移。
综上所述，增加SATB2蛋白的表达以及阻断S100P蛋白与其靶蛋白CacyBP/SIP结合，可能会阻止β-catenin蛋白的异常表达、促进β-catenin蛋白的正常降解，从而抑制结直肠癌EMT的持续发生，为结直肠癌的分子靶向治疗提供新的思路。
[参考文献]
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[8]江泽，宋振川，李胜水，等. 人结直肠癌组织中S100P蛋白的表达及临床意义[J]. 临床误诊误治， 2012，25（11）：52-54.
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（本文編辑 黄建乡）