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摘 要 低温脑保护是目前的研究热点，低温治疗用于临床已经有很长历史，随着重症监护技术和表面降温技术的不断发展，使得各种大规模低温临床实验成为可能。研究发现，亚低温(28~35℃)对心、脑等重要器官具有明显的保护作用，且无明显不良反应。目前，多采用32~35℃亚低温治疗用于大面积脑梗死急性期，取得了很好的效果。
关键词 亚低温 大面积脑梗死 脑水肿 神经保护
亚低温治疗的保护作用机制
一系列有关低温治疗对卒中模型动物的神经病理学、神经生化学和神经生理学等方面影响的研究表明，低温治疗具有脑保护作用。传统上认为，亚低温主要通过降低葡萄糖和氧耗减缓脑代谢从而起到保护作用，其机制可能有以下几个方面。
抗凋亡、Ca2+介导的蛋白水解作用以及线粒体损伤：缺血可以引起细胞坏死或者凋亡，但也可以部分或完全恢复。凋亡的发生取决于许多因素，包括线粒体功能紊乱、能量代谢异常以及胱冬酶释放。许多研究表明，亚低温可以在早期阶段阻止细胞凋亡，这种作用可通过胱冬酶拮抗剂介导；另外，低温还能减轻线粒体功能紊乱，包括抑制兴奋性神经递质释放和稳定细胞内离子浓度。这些作用可延续到损伤后48小时，这也能解释为何在损伤后启动低温治疗仍具有神经保护作用。
抑制兴奋性神经递质对神经元的损害：许多证据表明，在缺血再灌注过程中，低温能提高离子稳态，抑制脑细胞发生有害的神经兴奋性反应，其中主要的原因是影响Ca2+内流。谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸等兴奋性细胞毒性神经递质会破坏缺血脑组织周围的神经细胞，进一步加重脑损伤。低温可减少上述氨基酸的释放，延缓半暗带内神经元变性死亡的速度。低温可以阻断氨基酸聚积、谷氨酸协同、激活剂甘氨酸的释放等关键性破坏进程。缺血后钙通道自稳态级联反应的破坏可以持续数小时至数天，也给低温治疗提供了一个重要的时间窗(缺血后48~72小时)。
抑制氧自由基产生：氧自由基是细胞从损伤向死亡过渡的重要介质。脑缺血再灌注通常会导致大量氧自由基产生，自由基过多可以导致脂质、蛋白质和核甘酸过氧化反应。脂类和多糖主要发生过氧化反应，蛋白质则发生变性和酶失活，DNA出现多核甘酸主链断裂和碱基修饰，从而导致神经细胞损伤和死亡。缺血再灌注过程中自由基释放过量，机体抗氧化机制不足以达到应有的功能。而低温能减少自由基的产生，使内源性保护机制充分发挥作用。
保护血脑屏障，降低血管渗透性和减轻脑水肿：缺血可以引起血脑屏障破坏，从而促进脑水肿形成。脑缺血时血脑屏障遭到破坏，且血脑屏障对脑组织的温度特别敏感。某些治疗措施能加剧这种破坏作用。低温具有稳定膜和血脑屏障的作用，能降低血管通透性，减轻缺血再灌注损伤后的血脑屏障破坏，从而减轻血管源性脑水肿。
抑制免疫和炎症反应：缺血诱导细胞损伤后，可发生多种炎症和免疫反应。低温可以抑制白细胞和小胶质细胞活化，具有抗炎作用。再灌注后，星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞释放大量肿瘤坏死因子和白介素。低温能阻止炎症反应和促炎因子释放。其他抗炎机制还包括阻止或减轻DNA损伤、脂质过氧化、白三烯合成和NO产生等。
降低脑组织的能量代谢：在动物实验中，脑损伤最初几个小时内的脑葡萄糖代谢增加，但随后就是持续几周的代谢率、线粒体氧化磷酸化和葡萄糖利用率的下降。在再灌注过程中或再灌注后，诱导低温可促进代谢率的恢复，能较好地保护高能磷酸盐，减少有毒物质的蓄积。温度可以影响脑组织氧代谢率和ATP消耗。在正常条件下，体温每降低1℃，脑氧代谢率和糖需求量减少5%左右。脑组织缺血时，ATP耗竭、细胞内K+向细胞外转移、细胞外大量Ca2+进入细胞内，导致细胞骨架的破坏。低温干预能够通过降低代谢率延缓脑损伤后的ATP耗竭，减少K+外流和Ca2+内流，恢复Ca2+或钙调蛋白依赖性蛋白激酶的活性。
减轻细胞膜渗透性改变和细胞内酸中毒：缺血再灌注能直接损害细胞膜的流动性和完整性，低温能减轻或逆转细胞膜的崩解，也能减轻具有破坏性作用的酸中毒等继发性事件。
抑制神经元凋亡和DNA裂解：钿胞凋亡和DNA裂解是缺血半暗带内神经元破坏的重要机制，低温能显著抑制凋亡，同时可增加内源性抗凋亡蛋白的含量抑制脑升温后的脑损害：伴随着脑神经细胞的损害，会出现这样一种现象，脑内局部区域的温度会比测得的核心温度高2~3℃。有充分的证据表明，高温能显著增加神经损害的风险和范围。与脑内温度较低区域相比，温度较高区域的损伤可能更为严重。低温麻醉可以阻止或减轻脑损害。
体温升高对大面积脑梗死的影响
大面积脑梗死继发体温升高的发生率为39．4%，感染是其主要原因。大面积脑梗死继发体温升高是脑部严重损害的结果，体温升高又加重了脑缺血，使脑梗死体积增大。此外，体温升高还会降低局部神经元DNA的自我修复能力，降低神经保护剂的疗效，增加病死率。脑梗死发生后意识障碍、卧床少动、吞咽困难及呕吐导致误咽引起肺部感染。脑梗死后继发体温升高与大面积脑梗死导致间脑结构损害、下丘脑体温调节中枢功能紊乱引起中枢性高热有关。大面积脑梗死早期体温升高可加重脑代谢障碍，破坏血-脑屏障，同时增加兴奋性氨基酸及氧自由基的细胞毒性作用，加重脑水肿，促进脑疝的发生发展，并导致死亡。因此，对大面积脑梗死，早期在综合治疗基础上，积极防治感染，防止体温升高，对阻断MOF和脑疝的发生发展、降低病死率、改善预后具有重要意义。
参考文献
1 邱小鹰，王何，金裕风，等．大面积脑梗死继发体温升高与近期预后的关系．临床神经病学杂志，2006，19：205
2 王引明，李洁，刘春风．急性卒中的低温治疗．国际脑血管病杂志，2006，14：110
3 胡波，邱小鹰．亚低温对缺血脑保护分子生物学机制的研究进展．国外医学·神经病学神经外科学分册，2000，27：174
关键词 亚低温 大面积脑梗死 脑水肿 神经保护
亚低温治疗的保护作用机制
一系列有关低温治疗对卒中模型动物的神经病理学、神经生化学和神经生理学等方面影响的研究表明，低温治疗具有脑保护作用。传统上认为，亚低温主要通过降低葡萄糖和氧耗减缓脑代谢从而起到保护作用，其机制可能有以下几个方面。
抗凋亡、Ca2+介导的蛋白水解作用以及线粒体损伤：缺血可以引起细胞坏死或者凋亡，但也可以部分或完全恢复。凋亡的发生取决于许多因素，包括线粒体功能紊乱、能量代谢异常以及胱冬酶释放。许多研究表明，亚低温可以在早期阶段阻止细胞凋亡，这种作用可通过胱冬酶拮抗剂介导；另外，低温还能减轻线粒体功能紊乱，包括抑制兴奋性神经递质释放和稳定细胞内离子浓度。这些作用可延续到损伤后48小时，这也能解释为何在损伤后启动低温治疗仍具有神经保护作用。
抑制兴奋性神经递质对神经元的损害：许多证据表明，在缺血再灌注过程中，低温能提高离子稳态，抑制脑细胞发生有害的神经兴奋性反应，其中主要的原因是影响Ca2+内流。谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸等兴奋性细胞毒性神经递质会破坏缺血脑组织周围的神经细胞，进一步加重脑损伤。低温可减少上述氨基酸的释放，延缓半暗带内神经元变性死亡的速度。低温可以阻断氨基酸聚积、谷氨酸协同、激活剂甘氨酸的释放等关键性破坏进程。缺血后钙通道自稳态级联反应的破坏可以持续数小时至数天，也给低温治疗提供了一个重要的时间窗(缺血后48~72小时)。
抑制氧自由基产生：氧自由基是细胞从损伤向死亡过渡的重要介质。脑缺血再灌注通常会导致大量氧自由基产生，自由基过多可以导致脂质、蛋白质和核甘酸过氧化反应。脂类和多糖主要发生过氧化反应，蛋白质则发生变性和酶失活，DNA出现多核甘酸主链断裂和碱基修饰，从而导致神经细胞损伤和死亡。缺血再灌注过程中自由基释放过量，机体抗氧化机制不足以达到应有的功能。而低温能减少自由基的产生，使内源性保护机制充分发挥作用。
保护血脑屏障，降低血管渗透性和减轻脑水肿：缺血可以引起血脑屏障破坏，从而促进脑水肿形成。脑缺血时血脑屏障遭到破坏，且血脑屏障对脑组织的温度特别敏感。某些治疗措施能加剧这种破坏作用。低温具有稳定膜和血脑屏障的作用，能降低血管通透性，减轻缺血再灌注损伤后的血脑屏障破坏，从而减轻血管源性脑水肿。
抑制免疫和炎症反应：缺血诱导细胞损伤后，可发生多种炎症和免疫反应。低温可以抑制白细胞和小胶质细胞活化，具有抗炎作用。再灌注后，星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞释放大量肿瘤坏死因子和白介素。低温能阻止炎症反应和促炎因子释放。其他抗炎机制还包括阻止或减轻DNA损伤、脂质过氧化、白三烯合成和NO产生等。
降低脑组织的能量代谢：在动物实验中，脑损伤最初几个小时内的脑葡萄糖代谢增加，但随后就是持续几周的代谢率、线粒体氧化磷酸化和葡萄糖利用率的下降。在再灌注过程中或再灌注后，诱导低温可促进代谢率的恢复，能较好地保护高能磷酸盐，减少有毒物质的蓄积。温度可以影响脑组织氧代谢率和ATP消耗。在正常条件下，体温每降低1℃，脑氧代谢率和糖需求量减少5%左右。脑组织缺血时，ATP耗竭、细胞内K+向细胞外转移、细胞外大量Ca2+进入细胞内，导致细胞骨架的破坏。低温干预能够通过降低代谢率延缓脑损伤后的ATP耗竭，减少K+外流和Ca2+内流，恢复Ca2+或钙调蛋白依赖性蛋白激酶的活性。
减轻细胞膜渗透性改变和细胞内酸中毒：缺血再灌注能直接损害细胞膜的流动性和完整性，低温能减轻或逆转细胞膜的崩解，也能减轻具有破坏性作用的酸中毒等继发性事件。
抑制神经元凋亡和DNA裂解：钿胞凋亡和DNA裂解是缺血半暗带内神经元破坏的重要机制，低温能显著抑制凋亡，同时可增加内源性抗凋亡蛋白的含量抑制脑升温后的脑损害：伴随着脑神经细胞的损害，会出现这样一种现象，脑内局部区域的温度会比测得的核心温度高2~3℃。有充分的证据表明，高温能显著增加神经损害的风险和范围。与脑内温度较低区域相比，温度较高区域的损伤可能更为严重。低温麻醉可以阻止或减轻脑损害。
体温升高对大面积脑梗死的影响
大面积脑梗死继发体温升高的发生率为39．4%，感染是其主要原因。大面积脑梗死继发体温升高是脑部严重损害的结果，体温升高又加重了脑缺血，使脑梗死体积增大。此外，体温升高还会降低局部神经元DNA的自我修复能力，降低神经保护剂的疗效，增加病死率。脑梗死发生后意识障碍、卧床少动、吞咽困难及呕吐导致误咽引起肺部感染。脑梗死后继发体温升高与大面积脑梗死导致间脑结构损害、下丘脑体温调节中枢功能紊乱引起中枢性高热有关。大面积脑梗死早期体温升高可加重脑代谢障碍，破坏血-脑屏障，同时增加兴奋性氨基酸及氧自由基的细胞毒性作用，加重脑水肿，促进脑疝的发生发展，并导致死亡。因此，对大面积脑梗死，早期在综合治疗基础上，积极防治感染，防止体温升高，对阻断MOF和脑疝的发生发展、降低病死率、改善预后具有重要意义。
参考文献
1 邱小鹰，王何，金裕风，等．大面积脑梗死继发体温升高与近期预后的关系．临床神经病学杂志，2006，19：205
2 王引明，李洁，刘春风．急性卒中的低温治疗．国际脑血管病杂志，2006，14：110
3 胡波，邱小鹰．亚低温对缺血脑保护分子生物学机制的研究进展．国外医学·神经病学神经外科学分册，2000，27：174