论文部分内容阅读
癌症基因组计划
维康信托基金桑格研究所所长米歇尔•斯特拉顿撰文说，近年来，科学界在了解基因如何驱动癌症的发育方面取得了进展，对每个个体癌来说，每5个基因就能驱动细胞发育，某些癌症，特别是血液系统里的癌症，如慢性髓性白血病，仅仅一个或少数几个基因就能驱动其生长。现在看来，很可能是基因突变推动了癌的增生。一旦确诊，医生会给患者开与特定的基因突变相匹配的药物，或者医生会给患者某种组合药，因为推动癌形成有不止一种的突变。这和治疗艾滋病用鸡尾酒疗法控制HIV病毒有点类似。
癌的生成最主要的贡献者是基因驱动者。我们分析的不是10种癌症，而是上百种，对某些类型的基因，甚至要分析上千种癌症，这是当下癌症基因组计划的核心，这样我们才能或多或少地接近癌基因的真相，无论是常见的还是罕见的肿瘤。
虽然目前靶向治疗癌症方面进展不大，但是早期在癌症化疗方面可以借鉴的东西不少，如在白血病治疗，特别是儿童白血病、青年男性睾丸癌方面的进展，以前这些肿瘤的死亡率非常高，由于化疗能成功杀死所有的癌细胞，所以这类癌症的治愈率大幅度提高。
重新认识免疫系统
人体抵御癌症的最主要卫士——我们的免疫系统能觉察和摧毁某些肿瘤或在临床上出现指征前防范它们，但是有证据显示，免疫系统在抑制癌细胞扩张的同时，也有促进癌细胞生长的作用，这种看来似乎矛盾的免疫系统双重作用正在被越来越多的癌症研究者所认同。“免疫编辑”这一假说的提出者——圣路易斯华盛顿大学的罗伯特•斯科雷伯就此在《科学》上撰文作了介绍。
斯科雷伯说，“免疫编辑”一词实际上强调了免疫系统不仅有消除癌，而且还具有帮助肿瘤在免疫活性宿主内生长的双重功能。选择“免疫编辑”这个词多少受到了50年前提出的“免疫监管”一词的影响，这个词汇表达的是免疫系统在与生长中的癌相互作用时纯粹是起着护卫作用。但我们现在从实验中知道实际情况并非如此，免疫系统不仅起着护卫作用，而且也在促进着肿瘤发展。选用“编辑”一词，是因为觉得免疫系统就如同一个作家编辑自己的文稿，会对文字有弃有舍，最后的定稿和原稿会有非常大的不同。回到癌细胞的情况，癌细胞实际上也在不断改进自己的生长能力，所以，“免疫编辑”是一个很贴切的表述。
免疫系统一旦看到增殖中的肿瘤，不是摧毁它就是阻止它生长。随着这个过程的演进，特别是免疫系统正在控制肿瘤生长时，我们会看到一场长时间的肿瘤遗传不稳定之间的战斗。这个过程发生在三个阶段，我们称之为消除癌细胞的护卫阶段；和癌细胞抗衡的平衡阶段（此时，如果免疫系统不能悉数杀死癌细胞，一些癌细胞的变异产物就会继续产出,但此时还只是个别肿瘤细胞的存在）；最后一个阶段就是编辑阶段。事实上，变异是在免疫系统和肿瘤细胞抗原间的相互作用中产生，肿瘤的形成正是不受免疫系统控制的变异所致，接下来就是失控地增殖。这个结果的发生可能要许多年，就人类而言，这一过程可能要孕育20～30年，最终的产物是不受免疫系统制约的肿瘤的出现。
在许多情况下，“免疫编辑”是一个重叠的概念，在多年的战斗中，要么你处于癌症的炎症状态，要么处于癌症的免疫编辑状态。
斯科雷伯认为，“免疫编辑”概念的提出至少可以带来对癌症的新的理解，即癌症可以成为一种慢性病。以往癌症免疫疗法的许多努力是希望能激发免疫系统尽到摧毁和消除癌症之责，免疫编辑的概念增加了我们称之为“平衡期”的试验示范。此时，免疫系统实际上是能控制癌症增生的，所以癌症在此阶段生长非常缓慢，但是癌细胞依然存在，免疫系统只是控制其增生。这就是免疫学意义上的肿瘤休眠，这种休眠显然是因免疫系统作用于肿瘤细胞所造成的。因此，癌症免疫编辑过程给了我们这样一种可能性，如果我们现在不能利用免疫系统摧毁癌症，或许我们能够利用免疫系统使癌症成为一种慢性病。
揭示癌转移之谜
经常有这样的说法，癌不是杀手，转移的癌才是杀手，统计显示，癌症引起的死亡病例90%是因为转移。但目前人们对癌的转移仍不甚了解。部分原因可能是转移癌活动范围很大，对其了解也必须是多方面的。是什么赋予了癌这种转移能力？在著名的怀特黑德研究所和路德维希麻省中心从事生物医药和分子肿瘤学研究克利斯汀•谢弗撰文，介绍了他们对癌症转移的新的解释：我们发现了一种称之为上皮间质转型（EMT）的过程，这是一个允许细胞获得运动的发育过程，就是说这一过程使细胞具备了扩散能力，能以一种独立的方式生存在新的地方。这已在上皮间质转型中发现。上皮间质转型赋予了细胞完成转移所需要的几个步骤的第一步的能力，这几个步骤分别是，离开初始肿瘤的局部入侵，内渗到血管，在血流中生存。
我们已经有这样的印象，基质微环境或者围绕初始肿瘤的细胞组织发出的信号会触发初始肿瘤的细胞经历EMT。尽管我们还不知道诱使细胞经历EMT的具体信号是什么，但我们已经大致知道这些信号能干什么。
另外我们认识到，经历了EMT的细胞有和癌症干细胞相关的特性，这就提示存在着初始并不一定是癌症干细胞的细胞，但是如果获得了适当的基质和建立起了适当的微环境，则这些细胞会被强制经历EMT，并由此得到了类似癌症干细胞的特性。细胞因此获得了脱离初始肿瘤的迁移能力和入侵能力以及在转移中生存的能力，一旦这些具有类癌症干细胞特性的细胞到达入侵的第一个目标时，那么，理论上它们能被赋予激发继发性肿瘤的能力。最近的研究提示，经历了EMT的细胞确实具有类似癌症干细胞的能引发继发性肿瘤的特征。
克利斯汀•谢弗的文章指出，我们已经知道癌干细胞对肿瘤发生意义极为重大，这方面的认识希望达到的终极目标是在临床上能完全根除患者的癌干细胞。理论上讲，通过根除癌干细胞，我们不但能抑制住癌从初始肿瘤向外转移，而且能抑制住微型肿瘤的生成物，这种微肿瘤可能在胎儿时已经存在于病人体内。
维康信托基金桑格研究所所长米歇尔•斯特拉顿撰文说，近年来，科学界在了解基因如何驱动癌症的发育方面取得了进展，对每个个体癌来说，每5个基因就能驱动细胞发育，某些癌症，特别是血液系统里的癌症，如慢性髓性白血病，仅仅一个或少数几个基因就能驱动其生长。现在看来，很可能是基因突变推动了癌的增生。一旦确诊，医生会给患者开与特定的基因突变相匹配的药物，或者医生会给患者某种组合药，因为推动癌形成有不止一种的突变。这和治疗艾滋病用鸡尾酒疗法控制HIV病毒有点类似。
癌的生成最主要的贡献者是基因驱动者。我们分析的不是10种癌症，而是上百种，对某些类型的基因，甚至要分析上千种癌症，这是当下癌症基因组计划的核心，这样我们才能或多或少地接近癌基因的真相，无论是常见的还是罕见的肿瘤。
虽然目前靶向治疗癌症方面进展不大，但是早期在癌症化疗方面可以借鉴的东西不少，如在白血病治疗，特别是儿童白血病、青年男性睾丸癌方面的进展，以前这些肿瘤的死亡率非常高，由于化疗能成功杀死所有的癌细胞，所以这类癌症的治愈率大幅度提高。
重新认识免疫系统
人体抵御癌症的最主要卫士——我们的免疫系统能觉察和摧毁某些肿瘤或在临床上出现指征前防范它们，但是有证据显示，免疫系统在抑制癌细胞扩张的同时，也有促进癌细胞生长的作用，这种看来似乎矛盾的免疫系统双重作用正在被越来越多的癌症研究者所认同。“免疫编辑”这一假说的提出者——圣路易斯华盛顿大学的罗伯特•斯科雷伯就此在《科学》上撰文作了介绍。
斯科雷伯说，“免疫编辑”一词实际上强调了免疫系统不仅有消除癌，而且还具有帮助肿瘤在免疫活性宿主内生长的双重功能。选择“免疫编辑”这个词多少受到了50年前提出的“免疫监管”一词的影响，这个词汇表达的是免疫系统在与生长中的癌相互作用时纯粹是起着护卫作用。但我们现在从实验中知道实际情况并非如此，免疫系统不仅起着护卫作用，而且也在促进着肿瘤发展。选用“编辑”一词，是因为觉得免疫系统就如同一个作家编辑自己的文稿，会对文字有弃有舍，最后的定稿和原稿会有非常大的不同。回到癌细胞的情况，癌细胞实际上也在不断改进自己的生长能力，所以，“免疫编辑”是一个很贴切的表述。
免疫系统一旦看到增殖中的肿瘤，不是摧毁它就是阻止它生长。随着这个过程的演进，特别是免疫系统正在控制肿瘤生长时，我们会看到一场长时间的肿瘤遗传不稳定之间的战斗。这个过程发生在三个阶段，我们称之为消除癌细胞的护卫阶段；和癌细胞抗衡的平衡阶段（此时，如果免疫系统不能悉数杀死癌细胞，一些癌细胞的变异产物就会继续产出,但此时还只是个别肿瘤细胞的存在）；最后一个阶段就是编辑阶段。事实上，变异是在免疫系统和肿瘤细胞抗原间的相互作用中产生，肿瘤的形成正是不受免疫系统控制的变异所致，接下来就是失控地增殖。这个结果的发生可能要许多年，就人类而言，这一过程可能要孕育20～30年，最终的产物是不受免疫系统制约的肿瘤的出现。
在许多情况下，“免疫编辑”是一个重叠的概念，在多年的战斗中，要么你处于癌症的炎症状态，要么处于癌症的免疫编辑状态。
斯科雷伯认为，“免疫编辑”概念的提出至少可以带来对癌症的新的理解，即癌症可以成为一种慢性病。以往癌症免疫疗法的许多努力是希望能激发免疫系统尽到摧毁和消除癌症之责，免疫编辑的概念增加了我们称之为“平衡期”的试验示范。此时，免疫系统实际上是能控制癌症增生的，所以癌症在此阶段生长非常缓慢，但是癌细胞依然存在，免疫系统只是控制其增生。这就是免疫学意义上的肿瘤休眠，这种休眠显然是因免疫系统作用于肿瘤细胞所造成的。因此，癌症免疫编辑过程给了我们这样一种可能性，如果我们现在不能利用免疫系统摧毁癌症，或许我们能够利用免疫系统使癌症成为一种慢性病。
揭示癌转移之谜
经常有这样的说法，癌不是杀手，转移的癌才是杀手，统计显示，癌症引起的死亡病例90%是因为转移。但目前人们对癌的转移仍不甚了解。部分原因可能是转移癌活动范围很大，对其了解也必须是多方面的。是什么赋予了癌这种转移能力？在著名的怀特黑德研究所和路德维希麻省中心从事生物医药和分子肿瘤学研究克利斯汀•谢弗撰文，介绍了他们对癌症转移的新的解释：我们发现了一种称之为上皮间质转型（EMT）的过程，这是一个允许细胞获得运动的发育过程，就是说这一过程使细胞具备了扩散能力，能以一种独立的方式生存在新的地方。这已在上皮间质转型中发现。上皮间质转型赋予了细胞完成转移所需要的几个步骤的第一步的能力，这几个步骤分别是，离开初始肿瘤的局部入侵，内渗到血管，在血流中生存。
我们已经有这样的印象，基质微环境或者围绕初始肿瘤的细胞组织发出的信号会触发初始肿瘤的细胞经历EMT。尽管我们还不知道诱使细胞经历EMT的具体信号是什么，但我们已经大致知道这些信号能干什么。
另外我们认识到，经历了EMT的细胞有和癌症干细胞相关的特性，这就提示存在着初始并不一定是癌症干细胞的细胞，但是如果获得了适当的基质和建立起了适当的微环境，则这些细胞会被强制经历EMT，并由此得到了类似癌症干细胞的特性。细胞因此获得了脱离初始肿瘤的迁移能力和入侵能力以及在转移中生存的能力，一旦这些具有类癌症干细胞特性的细胞到达入侵的第一个目标时，那么，理论上它们能被赋予激发继发性肿瘤的能力。最近的研究提示，经历了EMT的细胞确实具有类似癌症干细胞的能引发继发性肿瘤的特征。
克利斯汀•谢弗的文章指出，我们已经知道癌干细胞对肿瘤发生意义极为重大，这方面的认识希望达到的终极目标是在临床上能完全根除患者的癌干细胞。理论上讲，通过根除癌干细胞，我们不但能抑制住癌从初始肿瘤向外转移，而且能抑制住微型肿瘤的生成物，这种微肿瘤可能在胎儿时已经存在于病人体内。