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【摘要】目的：探讨咪芬合剂持续输注辅助硬膜外麻醉镇静的临床实用效果。方法：择期硬膜外麻醉行下肢或下腹部手术病人60例，随机分为3组，每组20例。切皮前Ⅰ、Ⅲ组以0.04mg／kg、Ⅱ组0.06mg／kg咪唑安定各加芬太尼1.0ug／kg静脉注射，Ⅲ组静注后继以咪唑安定0.04mg•kg-1•h-1+芬太尼0.2 ug•kg-1•h-1持续静脉输注至缝皮时。记录给药前、给药后5、10、30、60分钟、缝皮时和手术结束时七时点的镇静程度评分(OAA/S)、平均动脉压（MAP）、脉搏氧饱和度（SpO2）和术中不良反应。结果：Ⅱ组给药后5分钟和10分钟MAP和SpO2均有降低，与给药前比较差异有统计学意义（P<0.05）。给药后5分钟内3组OAA/S均在2-4分之间；Ⅰ、Ⅱ组分别在10分钟和30分钟后大于4分；Ⅲ组至缝皮时镇静呈平稳状态，OAA/S维持在3分左右，手术结束时大于4分。Ⅱ组5、10、30分钟三时点和Ⅲ组给药后至缝皮时各时点OAA/S值与Ⅰ组同时点比较差异有统计学意义（P<0.05）；Ⅲ组与Ⅱ组同时点比较，30分钟、60分钟、缝皮时三时点OAA/S值差异有统计学意义（P<0.05）。结论：咪芬合剂持续输注有效维持手术全程平稳的镇静状态，避免术中清醒，临床效果优于单次静脉注射应用。
【关键词】咪唑安定；芬太尼；硬膜外麻醉；镇静
【中图分类号】R614.4+2【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)08-0045-02
咪唑安定加芬太尼用于硬膜外麻醉镇静起效快，镇静、遗忘效果强，优于传统应用的氟哌利多与哌替啶或芬太尼组成的氟哌、氟芬合剂[1，2]，已成为局麻术中的主要辅助用药。其缺点是维持时间短，若需长时间维持一定的镇静深度须较大剂量或多次重复给药，循环和呼吸抑制等不良作用发生率随之增高。本研究观察以持续输注咪芬合剂的给药方式辅助硬膜外麻醉的效果，探讨其临床实用性。
1资料与方法
1.1一般资料随机选择预期手术时间超过60分钟的连续硬膜外麻醉下行下肢或下腹部择期手术病人60例，年龄18～60岁，体重50～72 kg，ASA I～Ⅱ级，无长期服用镇静药物、无呼吸循环及精神神经系统疾病病史。随机分为3组，每组20例。
1.2麻醉方法病人术前30分钟肌注阿托品0.01 mg／kg，入室后监测血压、脉搏氧饱和度（SpO2）、心率（HR）、心电图（ECG），建立外周静脉通路。根据手术部位在第12胸椎至第4腰椎之间选择相应椎间隙穿刺置管行连续硬膜外麻醉。经鼻导管给氧3～4 L／min。麻醉开始至给与辅助药物前，调节平衡液输入速度和输入量，以补充硬膜外麻醉后血管扩张引起的相对减少有效循环血容量，维持相对稳定的血流动力学。切皮前5分钟缓慢静脉注射镇静辅助药：Ⅰ组咪唑安定（徐州恩华药业公司出品，批准文号（98）卫药准字x-154号）0.04mg／kg+芬太尼1.0ug／kg；Ⅱ组咪唑安定0.06mg／kg+芬太尼1.0ug／kg；Ⅲ组咪唑安定0.04mg／kg+芬太尼1.0ug／kg。Ⅲ组静注之后，继以咪唑安定0.04mg•kg-1•h-1+芬太尼0.2 μg•kg-1•h-1用微量泵持续静脉输注，开始缝合皮肤时停止给药。
1.3观测以改良警觉/镇静观察评分法(OAA/S)评估病人镇静程度和分值：Ⅴ级5分，对呼唤名字应答自如；Ⅳ级4分，对呼唤名字反应迟钝；Ⅲ级3分，仅对大声呼唤名字有应答；Ⅱ级2分，对大声呼唤名字无应答，需摇头才有反应；I级1分，摇动头部无反应，需疼痛刺激才有应答反应。记录给药前和给药后5、10、30、60分钟、缝皮时和手术结束时的OAA/S评分及平均动脉压（MAP）、SpO2。观察术中不良反应，如舌根后坠、体动、烦躁、恶心呕吐等，并给予相应处理。
1.4统计分析所得数据以均数±标准差(±s)表示，采用SPSS11.0统计软件包作统计学分析，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用单因素方差分析，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意義。
2结果
给与辅助镇静药前，所有病例硬膜外麻醉效果确切，血动学平稳；所有手术时间均超过60分钟，平均（89.7±19.8）分钟。三组病人年龄、体重、性别、ASA分级及手术时间等一般情况差异无显著性；给药前三组病人MAP、SpO2、OAA/S评分差异无统计学意义。
Ⅰ、Ⅲ组病人术中MAP和SpO2总体处于平稳状态，Ⅱ组在给药后5分钟和10分钟MAP和SpO2均有降低，与给药前比较差异有统计学意义（P<0.05）（见表1）。OAA/S评分：给药后5分钟内3组均在2-4分之间。Ⅰ组和Ⅱ组分别在给药后10分钟和30分钟后大于4分；Ⅲ组给药后至缝皮时均维持在3分左右，镇静呈持续平稳状态，手术结束时至4分以上。Ⅱ组5、10、30分钟三时点和Ⅲ组给药后至缝皮时各时点OAA/S值与Ⅰ组同时点比较差异有统计学意义（P<0.05）；Ⅲ组与Ⅱ组同时点比较，30分钟、60分钟、缝皮时三时点OAA/S值差异有统计学意义（P<0.05）（见表2）。
Ⅲ组与Ⅰ无明显不良反应，Ⅱ组有5例出现舌根后坠，其中3例上呼吸道梗阻表现明显，SpO2明显下降，经托下颌并面罩给氧后好转。
3讨论
术中知晓可产生严重不良后果，是现代麻醉学研究中关注的热点课题。咪唑安定具有独特的顺行性遗忘作用，防止术中知晓效果确切，用于硬膜外麻醉镇静时与芬太尼制成合剂应用，还可进一步加强和完善麻醉效果，临床应用广泛。咪唑安定的遗忘作用与镇静深度有关，为了达到较完善的遗忘作用，应将镇静深度控制在Ⅱ～Ⅲ级[3]。咪唑安定镇静效果强，较小的剂量即可产生足够遗忘的镇静深度。目前临床剂量的咪芬合剂多采用单次静脉注射，因咪唑安定半衰期短，达到足够镇静深度的药物作用时间短暂。有文献表明健康人静注咪唑安定0.15 mg/kg，约75%患者在给药后15分钟能自动睁眼，22分钟后60%恢复步行能力[4]。本研究中，Ⅰ组、Ⅱ组单次静脉注射后，OAA/SⅡ～Ⅲ级分别只持续至10分钟和30分钟左右，与许多研究报道结果相似[1、2]。对较长时间手术，单次静注临床剂量咪芬合剂，不能维持手术后期镇静及遗忘作用，将难免产生术中知晓。Ⅱ组与Ⅰ组OAA/S评分、MAP、SpO2比较表明，咪唑安定镇静深度和持续时间呈剂量依赖性，而循环和呼吸抑制亦随单次剂量增大明显增加。王陆等在咪唑安定剂量与镇静遗忘关系的相关性研究显示，咪唑安定剂量至0.12～0.16 mg／kg才有满意的镇静催眠作用及术后遗忘作用[5]。显然，依靠单次大剂量应用以达到满意的临床效果风险很大，临床应用不可取。持续输注30分钟后，Ⅲ组总剂量均超过前两组，随着剂量的不断增加，该组循环、呼吸抑制未见明显增加，表明咪唑安定对循环和呼吸的抑制作用和程度还与注射速度关系密切。通过持续输注应用大剂量咪芬合剂，可有效避免循环和呼吸抑制的发生。咪芬合剂持续输注可保持稳定的血药浓度，使一定水平的镇静深度长时间维持。大多数药物持续输注应用后半衰期可相应延长，苯二氮卓类药物中，地西泮和氯羟基安定的输注时间相关半衰期随输注时间的增加而延长，而咪唑安定无此表现[6]。较长时间输注对其代谢影响小，停药后病人无清醒延迟，咪芬合剂适合持续输注应用。
综上所述，根据手术时间需要持续输注咪芬合剂，可使手术全程获得理想深度的镇静状态，保证满意的术后遗忘防止术中知晓，循环、呼吸抑制少，停药后清醒快，较单次静脉注射应用效果好。由于与剂量有相关性作用，仍应警惕循环、呼吸抑制的发生。
参考文献
[1]朱俊峰，顾国华，丁辉，等.咪唑安定和芬太尼用于硬膜外麻醉镇静的临床观察[J]. 临床麻醉学杂志，2005，21：634-635
[2]阳旭锋，蒋宗滨，冯鹏玖，等.咪芬合剂与氟芬合剂辅助局麻的镇静与遗忘作用[J].临床麻醉学杂志，2007，23：700-701
[3]肖红，张兰，徐宏伟，等.局麻术中咪唑安定顺性遗忘与镇静深度的关系[J]. 临床麻醉学杂志，2003，19：694-695
[4]王宇光，罗爱伦. 21世纪医师丛书-麻醉科分册[M].北京：中国协和医科大学出版社，2000：72
[5]王陆，张倩，王依力，等.咪唑安定用于硬膜外麻醉镇静[J]. 临床麻醉学杂志，2006，22：308-309
[6]王若松，静脉麻醉与药物输注学[M].北京：人们军医出版社，2001：85
(收稿日期：2009.02.13)
【关键词】咪唑安定；芬太尼；硬膜外麻醉；镇静
【中图分类号】R614.4+2【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)08-0045-02
咪唑安定加芬太尼用于硬膜外麻醉镇静起效快，镇静、遗忘效果强，优于传统应用的氟哌利多与哌替啶或芬太尼组成的氟哌、氟芬合剂[1，2]，已成为局麻术中的主要辅助用药。其缺点是维持时间短，若需长时间维持一定的镇静深度须较大剂量或多次重复给药，循环和呼吸抑制等不良作用发生率随之增高。本研究观察以持续输注咪芬合剂的给药方式辅助硬膜外麻醉的效果，探讨其临床实用性。
1资料与方法
1.1一般资料随机选择预期手术时间超过60分钟的连续硬膜外麻醉下行下肢或下腹部择期手术病人60例，年龄18～60岁，体重50～72 kg，ASA I～Ⅱ级，无长期服用镇静药物、无呼吸循环及精神神经系统疾病病史。随机分为3组，每组20例。
1.2麻醉方法病人术前30分钟肌注阿托品0.01 mg／kg，入室后监测血压、脉搏氧饱和度（SpO2）、心率（HR）、心电图（ECG），建立外周静脉通路。根据手术部位在第12胸椎至第4腰椎之间选择相应椎间隙穿刺置管行连续硬膜外麻醉。经鼻导管给氧3～4 L／min。麻醉开始至给与辅助药物前，调节平衡液输入速度和输入量，以补充硬膜外麻醉后血管扩张引起的相对减少有效循环血容量，维持相对稳定的血流动力学。切皮前5分钟缓慢静脉注射镇静辅助药：Ⅰ组咪唑安定（徐州恩华药业公司出品，批准文号（98）卫药准字x-154号）0.04mg／kg+芬太尼1.0ug／kg；Ⅱ组咪唑安定0.06mg／kg+芬太尼1.0ug／kg；Ⅲ组咪唑安定0.04mg／kg+芬太尼1.0ug／kg。Ⅲ组静注之后，继以咪唑安定0.04mg•kg-1•h-1+芬太尼0.2 μg•kg-1•h-1用微量泵持续静脉输注，开始缝合皮肤时停止给药。
1.3观测以改良警觉/镇静观察评分法(OAA/S)评估病人镇静程度和分值：Ⅴ级5分，对呼唤名字应答自如；Ⅳ级4分，对呼唤名字反应迟钝；Ⅲ级3分，仅对大声呼唤名字有应答；Ⅱ级2分，对大声呼唤名字无应答，需摇头才有反应；I级1分，摇动头部无反应，需疼痛刺激才有应答反应。记录给药前和给药后5、10、30、60分钟、缝皮时和手术结束时的OAA/S评分及平均动脉压（MAP）、SpO2。观察术中不良反应，如舌根后坠、体动、烦躁、恶心呕吐等，并给予相应处理。
1.4统计分析所得数据以均数±标准差(±s)表示，采用SPSS11.0统计软件包作统计学分析，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用单因素方差分析，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意義。
2结果
给与辅助镇静药前，所有病例硬膜外麻醉效果确切，血动学平稳；所有手术时间均超过60分钟，平均（89.7±19.8）分钟。三组病人年龄、体重、性别、ASA分级及手术时间等一般情况差异无显著性；给药前三组病人MAP、SpO2、OAA/S评分差异无统计学意义。
Ⅰ、Ⅲ组病人术中MAP和SpO2总体处于平稳状态，Ⅱ组在给药后5分钟和10分钟MAP和SpO2均有降低，与给药前比较差异有统计学意义（P<0.05）（见表1）。OAA/S评分：给药后5分钟内3组均在2-4分之间。Ⅰ组和Ⅱ组分别在给药后10分钟和30分钟后大于4分；Ⅲ组给药后至缝皮时均维持在3分左右，镇静呈持续平稳状态，手术结束时至4分以上。Ⅱ组5、10、30分钟三时点和Ⅲ组给药后至缝皮时各时点OAA/S值与Ⅰ组同时点比较差异有统计学意义（P<0.05）；Ⅲ组与Ⅱ组同时点比较，30分钟、60分钟、缝皮时三时点OAA/S值差异有统计学意义（P<0.05）（见表2）。
Ⅲ组与Ⅰ无明显不良反应，Ⅱ组有5例出现舌根后坠，其中3例上呼吸道梗阻表现明显，SpO2明显下降，经托下颌并面罩给氧后好转。
3讨论
术中知晓可产生严重不良后果，是现代麻醉学研究中关注的热点课题。咪唑安定具有独特的顺行性遗忘作用，防止术中知晓效果确切，用于硬膜外麻醉镇静时与芬太尼制成合剂应用，还可进一步加强和完善麻醉效果，临床应用广泛。咪唑安定的遗忘作用与镇静深度有关，为了达到较完善的遗忘作用，应将镇静深度控制在Ⅱ～Ⅲ级[3]。咪唑安定镇静效果强，较小的剂量即可产生足够遗忘的镇静深度。目前临床剂量的咪芬合剂多采用单次静脉注射，因咪唑安定半衰期短，达到足够镇静深度的药物作用时间短暂。有文献表明健康人静注咪唑安定0.15 mg/kg，约75%患者在给药后15分钟能自动睁眼，22分钟后60%恢复步行能力[4]。本研究中，Ⅰ组、Ⅱ组单次静脉注射后，OAA/SⅡ～Ⅲ级分别只持续至10分钟和30分钟左右，与许多研究报道结果相似[1、2]。对较长时间手术，单次静注临床剂量咪芬合剂，不能维持手术后期镇静及遗忘作用，将难免产生术中知晓。Ⅱ组与Ⅰ组OAA/S评分、MAP、SpO2比较表明，咪唑安定镇静深度和持续时间呈剂量依赖性，而循环和呼吸抑制亦随单次剂量增大明显增加。王陆等在咪唑安定剂量与镇静遗忘关系的相关性研究显示，咪唑安定剂量至0.12～0.16 mg／kg才有满意的镇静催眠作用及术后遗忘作用[5]。显然，依靠单次大剂量应用以达到满意的临床效果风险很大，临床应用不可取。持续输注30分钟后，Ⅲ组总剂量均超过前两组，随着剂量的不断增加，该组循环、呼吸抑制未见明显增加，表明咪唑安定对循环和呼吸的抑制作用和程度还与注射速度关系密切。通过持续输注应用大剂量咪芬合剂，可有效避免循环和呼吸抑制的发生。咪芬合剂持续输注可保持稳定的血药浓度，使一定水平的镇静深度长时间维持。大多数药物持续输注应用后半衰期可相应延长，苯二氮卓类药物中，地西泮和氯羟基安定的输注时间相关半衰期随输注时间的增加而延长，而咪唑安定无此表现[6]。较长时间输注对其代谢影响小，停药后病人无清醒延迟，咪芬合剂适合持续输注应用。
综上所述，根据手术时间需要持续输注咪芬合剂，可使手术全程获得理想深度的镇静状态，保证满意的术后遗忘防止术中知晓，循环、呼吸抑制少，停药后清醒快，较单次静脉注射应用效果好。由于与剂量有相关性作用，仍应警惕循环、呼吸抑制的发生。
参考文献
[1]朱俊峰，顾国华，丁辉，等.咪唑安定和芬太尼用于硬膜外麻醉镇静的临床观察[J]. 临床麻醉学杂志，2005，21：634-635
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[6]王若松，静脉麻醉与药物输注学[M].北京：人们军医出版社，2001：85
(收稿日期：2009.02.13)