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【摘要】 目的 探討阿立哌唑联合小剂量氯氮平对首发精神分裂症患者精神症状及并发症的影响。方法 选取2014年12月～2017年7月87例首发精神分裂症患者，按照随机数字表分为观察组（n=44）与对照组（n=43）。对照组给予小剂量氯氮平治疗，观察组给予小剂量氯氮平+阿立哌唑治疗，均连续治疗8周。对比两组治疗前后阳性与阴性症状评分（PANSS）、临床疗效，统计两组治疗期间并发症（头晕/头痛、体重增加、恶心/呕吐、心电图异常、嗜睡等）发生率。结果 治疗前两组PANSS评分比较无统计学意义（P>0.05），治疗第4周、第8周较治疗前均显著降低（P<0.05），且观察组治疗第4周、第8周PANSS评分均低于对照组（P<0.05）；观察组临床疗效优于对照组，总有效率（93.18%vs74.42%）较对照组高（P<0.05）；观察组头晕/头痛、体重增加、恶心/呕吐、心电图异常、嗜睡等发生率与对照组比较无统计学意义（P>0.05）。结论 首发精神分裂症患者给予阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗，疗效显著，可有效缓解患者精神症状，且具有一定安全性。
【关键词】 首发精神分裂症；阿立哌唑；小剂量氯氮平；PANSS评分；并发症
中图分类号：R749.3 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.04.015
【Abstract】 Objective To investigate the influence of aripiprazole combined with low dose clozapine for PANSS score and complications in patients with first-episode schizophrenics.Methods 87 patients with first-episode schizophrenics from December 2014 to July 2017 were selected and randomly divided into observation group（n=44） and control group（n=43） according to random number table.The control group were treated with low dose clozapine，while the observation group were treated with low dose clozapine combined with aripiprazole，and the two groups were treated for 8 weeks.Then，the positive and negative symptom score （PANSS），clinical effects of the two groups before and after treatment were compared，and the incidence of complications（dizziness/headache，weight gain，nausea/vomiting，electrocardiogram abnormality and somnolence，etc） of the two groups were statistically analyzed.Results There was no statistically significant difference in the PANSS between the two groups before treatment（P>0.05）.At the 4th week and 8th week of treatment，they significantly reduced（P<0.05），and those of the observation group were all lower than those of the control group（P<0.05）.The clinical effect in the observation group was more significant than that in the control group，and the total effective rate was 93.18%，which was higher than that（74.42%） in the control group（P<0.05）.The incidence of dizziness/headache，weight gain，nausea/vomiting，electrocardiogram abnormality and somnolence in the observation group were not significantly different from those in the control group（P>0.05）.Conclusion The clinical effects of aripiprazole combined with low dose clozapine in patients with first-episode schizophrenics are significant，which can effectively relieve the mental symptoms of the patients with certain safety.
【Key words】 first-episode schizophrenics；aripiprazole；low dose clozapine；PANSS score；complications 精神分裂症是临床常见的一种精神疾患，近年该病发病率随着生活、工作、学习等压力增大而不断上升，严重影响着患者身心健康及生存质量[1]。药物治疗可缓解精神分裂症大部分症状，故抗精神病药物治疗是临床治疗首发精神分裂症的首选治疗措施[2～3]。氯氮平为苯二氮卓类抗精神病药物，可较强阻滞脑内多巴胺（DA）受体及5-羟色胺（5-HT）受体，同时具有抗α-肾上腺素受体、抗组胺、抗胆碱等作用，且对脑干网状结构上行激活系统有直接抑制作用，故催眠镇静效果显著，对精神分裂症阳性症状及阴性症状均有效。阿立哌唑是一种新型非典型抗精神分裂症药物，可双向调节多巴胺能神经系统，为多巴胺递质稳定剂，同时，本品与5-HT1A、5-HT2A及D2、D3受体具有较高亲和力，并通过激活5-HT1A及D2受体、拮抗5-HT2A受体而产生抗精神分裂症的作用。本研究选取我院87例首发精神分裂症患者，分组探讨阿立哌唑联合小剂量氯氮平对患者阳性与阴性症状评分（PANSS）及并发症的影响，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年12月～2017年7月我院87例首发精神分裂症患者，按照随机数字表分为观察组（n=44）与对照组（n=43）。观察组男21例，女23例，年龄18～71岁，平均（47.82±16.01）岁；病程6～28个月，平均（15.63±4.47）个月。对照组男20例，女23例，年龄18～70岁，平均（46.71±15.84）岁；病程7～27个月，平均（16.01±4.19）个月。两组基线资料（性别、年龄、病程）比较无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入及排除标准
（1）纳入标准：符合《精神病学》中精神分裂症相关诊断标准[4]，且均为首发；年龄≥18岁；知晓本研究并自愿签署知情同意书；研究符合医学伦理学标准，经医院伦理协会审核同意。（2）排除标准：复发性精神分裂症；既往有其他类型精神疾病；合并心、肺或肝、肾等重要脏器功能不全；妊娠期或哺乳期妇女；过敏体质，且对本研究选用药物（阿立哌唑、氯氮平）过敏。
1.3 方法
（1）对照组给予小剂量氯氮平（药品规格：25 mg/片；生产商：齐鲁制药有限责任公司，国药准字：H37022820）治疗：口服，初始剂量为50 mg/d，根据患者耐受度，2周内增加剂量至250～400 mg/d，连续服用8周。（2）在对照组基础上观察组联合阿立哌唑（药品规格：10 mg/片；生产商：上海中西制药有限公司，国药准字：H20041507）治疗：口服，初始剂量为10 mg/d，后根据患者耐受度逐渐增加药物剂量，但最大剂量≤30 mg/d，连续治疗8周。
1.4 观察指标
（1）PANSS评分：分别于治疗前、治疗第4周、第8周采用PANSS[5]对两组精神症状进行评估，得分越低越好。（2）临床疗效。（3）并发症：统计两组头晕/头痛、体重增加、恶心/呕吐、心电图异常、嗜睡等发生率。
1.5 疗效评定标准
根据PANSS减分率[减分率=（治疗前评分-疗程结束后评分）/治疗前评分×100%]拟定疗效为治愈、显效、有效、无效，总有效率=（治愈+显效+有效）/总例数×100%。减分率>75%为治愈；减分率50%～75%为显效；减分率25%～49%为有效；减分率<25%为无效[6]。
1.6 统计学方法
以SPSS 18.0软件进行统计分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。
2 结 果
2.1 两组PANSS评分比较
治疗前两组PANSS评分比较无统计学意义（P>0.05），治疗第4周、第8周较治疗前均显著降低（P<0.01），且观察组治疗第4周、第8周PANSS评分均低于对照组（P<0.05）。见表1。
2.2 两组临床疗效比较
观察组临床疗效较对照组显著，总有效率93.18%明显高于对照组的74.42%（P<0.05）。见表2。
2.3 两组并发症比较
观察组头晕/头痛、体重增加、恶心/呕吐、心电图异常、嗜睡等发生率与对照组比较均无统计学意义（P>0.05）。见表3。
3 讨 论
精神分裂症是临床精神科常见疾病，其病因及发病机制尚未完全明确，多认为与多种神经递质功能异常、遗传、不良生活事件等诸多因素相互作用密切相关[7]。此外，精神分裂症临床表现涉及多个方面，且若未得到及时治疗，疾病可不同程度损害患者日常生活、工作及学习功能，严重者甚至发生精神残疾，可能还会出现伤害自己与他人的行为。因此，早发现，早治疗对改善患者预后尤为重要[8]。
药物是目前临床治疗首发精神分裂症的首选方案，由于精神分裂症需长期足疗程治疗，故在选择有效药物的同时，亦需同时考虑副反应、个体耐受度等因素，以进一步保证临床疗效，促进疾病早日转归[9]。氯氮平适用于急慢性精神分裂症的各个亚型，也是目前治疗精神分裂症的最常用药物，本品具有复杂的多受体作用机制，且对间脑边缘系统多巴胺能神经元放电具有选择性抑制作用，同时不会明显改变纹状体运动能通路，有利于改善精神分裂症阳性及阴性症状。但氯氮平不良反应相对较多且严重，大剂量使用时患者耐受度相对較差，故临床多采用小剂量氯氮平治疗精神分裂症，以提高用药安全性，保证患者依从性。阿立哌唑属非典型抗精神病药物，与典型抗精神病药物（多为单纯多巴胺D2受体阻断剂）比较，本品对除多巴胺D2受体以外的其他受体（如5-羟色胺受体、谷氨酸受体）亦有较高亲和力。本品具有稳定多巴胺系统活性的作用，而相关研究证实，多巴胺系统活性减弱与增强在精神分裂症发生及进展中发挥着重要作用[10]。此外，阿立哌唑不良反应轻微，耐受性与安慰剂相似，故具有较高安全性。 本研究中，治疗后观察组PANSS评分及临床疗效均优于对照组（P<0.05），提示阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗首发精神分裂症疗效显著，可有效缓解患者精神症状，促进疾病转归。氯氮平与阿立哌唑受体谱互补，联合用药方案可供选择性作用的靶受体种类增加，进而能够提高首发精神分裂症患者对药物的反应性，有利于更为全面地改善阳性及阴性症状。减少治疗期间药物不良反应，是保证治疗顺利进行、提高患者依从性的关键。本研究结果显示，两组治疗期间并发症发生率无显著差异，氯氮平虽不良反应较多，但本研究以小剂量氯氮平治疗，可最大程度减少药物副作用，而阿立哌唑作为新型非典型抗精神分裂症药物，不良反应较轻，锥体外系反应及体重增加等发生率相对较低，患者耐受性好，故阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗首发精神分裂症，在取得显著疗效的同时，不会明显增加药物副作用，安全有效。
综上，给予首发精神分裂症患者阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗，疗效显著，可有效缓解患者精神症状，安全性好。但本研究选取样本量相对较少且观察随访时间短，存在一定局限性，临床仍需扩大样本量、延长随访时间进行深入研究。
参 考 文 献
[1] 彭立珍.精神分裂症患者血清胰岛素样生长因子-2水平的表达及临床意义[J].中国老年学杂志，2017，37（14）：3587-3589.
[2] Misiak B，Frydecka D，Slezak R，et al.Elevated homocysteine level in first-episode schizophrenia patients-the relevance of family history of schizophrenia and lifetime diagnosis of cannabis abuse[J].Metab Brain Dis，2014，29（3）：661-670.
[3] 牛莉莉，温科奇，熊 鹏，等.首发精神分裂症治疗前后血清NGF、BDNF、GFAP与临床症状的相关性研究[J].精神医学杂志，2015，28（1）：10-12.
[4] 郝 偉，于 欣.精神病学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2013：101-103.
[5] Levine SZ，Rabinowitz J，Rizopoulos D.Recommendations to improve the positive and negative syndrome scale （PANSS） based on item response theory[J].Psychiatry Res，2011，188（3）：446-452.
[6] 冯婉霞，陈婉珉，莫翠英，等.帕利哌酮、阿立哌唑和利培酮对首发精神分裂症患者的临床疗效观察[J].广西医科大学学报，2015，32（4）：623-625.
[7] 常学润，张敬悬，何云鹏.氨磺必利与氯氮平、阿立哌唑对精神分裂症患者心肌酶和心电图影响的对比研究[J].精神医学杂志，2015，28（2）：113-116.
[8] 王金成，葛怡然，王朝敏，等.老年精神分裂症患者血清Hcy水平表达与注意及执行功能的关系[J].中国老年学杂志，2017，37（11）：2775-2776.
[9] 肖 鹏，孙晓花.阿立哌唑联合氯氮平对精神分裂症患者糖脂代谢与睡眠及体重的影响[J].中国临床药理学杂志，2016，32（13）：1178-1181.
[10] 陈 波，黄华利，李 玲.阿立哌唑与氯氮平联合治疗精神分裂症的交互作用[J].检验医学与临床，2014，11（15）：2105-2107.
（收稿日期：2018-03-27 修回日期：2018-04-23）
（编辑：潘明志）
【关键词】 首发精神分裂症；阿立哌唑；小剂量氯氮平；PANSS评分；并发症
中图分类号：R749.3 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.04.015
【Abstract】 Objective To investigate the influence of aripiprazole combined with low dose clozapine for PANSS score and complications in patients with first-episode schizophrenics.Methods 87 patients with first-episode schizophrenics from December 2014 to July 2017 were selected and randomly divided into observation group（n=44） and control group（n=43） according to random number table.The control group were treated with low dose clozapine，while the observation group were treated with low dose clozapine combined with aripiprazole，and the two groups were treated for 8 weeks.Then，the positive and negative symptom score （PANSS），clinical effects of the two groups before and after treatment were compared，and the incidence of complications（dizziness/headache，weight gain，nausea/vomiting，electrocardiogram abnormality and somnolence，etc） of the two groups were statistically analyzed.Results There was no statistically significant difference in the PANSS between the two groups before treatment（P>0.05）.At the 4th week and 8th week of treatment，they significantly reduced（P<0.05），and those of the observation group were all lower than those of the control group（P<0.05）.The clinical effect in the observation group was more significant than that in the control group，and the total effective rate was 93.18%，which was higher than that（74.42%） in the control group（P<0.05）.The incidence of dizziness/headache，weight gain，nausea/vomiting，electrocardiogram abnormality and somnolence in the observation group were not significantly different from those in the control group（P>0.05）.Conclusion The clinical effects of aripiprazole combined with low dose clozapine in patients with first-episode schizophrenics are significant，which can effectively relieve the mental symptoms of the patients with certain safety.
【Key words】 first-episode schizophrenics；aripiprazole；low dose clozapine；PANSS score；complications 精神分裂症是临床常见的一种精神疾患，近年该病发病率随着生活、工作、学习等压力增大而不断上升，严重影响着患者身心健康及生存质量[1]。药物治疗可缓解精神分裂症大部分症状，故抗精神病药物治疗是临床治疗首发精神分裂症的首选治疗措施[2～3]。氯氮平为苯二氮卓类抗精神病药物，可较强阻滞脑内多巴胺（DA）受体及5-羟色胺（5-HT）受体，同时具有抗α-肾上腺素受体、抗组胺、抗胆碱等作用，且对脑干网状结构上行激活系统有直接抑制作用，故催眠镇静效果显著，对精神分裂症阳性症状及阴性症状均有效。阿立哌唑是一种新型非典型抗精神分裂症药物，可双向调节多巴胺能神经系统，为多巴胺递质稳定剂，同时，本品与5-HT1A、5-HT2A及D2、D3受体具有较高亲和力，并通过激活5-HT1A及D2受体、拮抗5-HT2A受体而产生抗精神分裂症的作用。本研究选取我院87例首发精神分裂症患者，分组探讨阿立哌唑联合小剂量氯氮平对患者阳性与阴性症状评分（PANSS）及并发症的影响，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年12月～2017年7月我院87例首发精神分裂症患者，按照随机数字表分为观察组（n=44）与对照组（n=43）。观察组男21例，女23例，年龄18～71岁，平均（47.82±16.01）岁；病程6～28个月，平均（15.63±4.47）个月。对照组男20例，女23例，年龄18～70岁，平均（46.71±15.84）岁；病程7～27个月，平均（16.01±4.19）个月。两组基线资料（性别、年龄、病程）比较无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入及排除标准
（1）纳入标准：符合《精神病学》中精神分裂症相关诊断标准[4]，且均为首发；年龄≥18岁；知晓本研究并自愿签署知情同意书；研究符合医学伦理学标准，经医院伦理协会审核同意。（2）排除标准：复发性精神分裂症；既往有其他类型精神疾病；合并心、肺或肝、肾等重要脏器功能不全；妊娠期或哺乳期妇女；过敏体质，且对本研究选用药物（阿立哌唑、氯氮平）过敏。
1.3 方法
（1）对照组给予小剂量氯氮平（药品规格：25 mg/片；生产商：齐鲁制药有限责任公司，国药准字：H37022820）治疗：口服，初始剂量为50 mg/d，根据患者耐受度，2周内增加剂量至250～400 mg/d，连续服用8周。（2）在对照组基础上观察组联合阿立哌唑（药品规格：10 mg/片；生产商：上海中西制药有限公司，国药准字：H20041507）治疗：口服，初始剂量为10 mg/d，后根据患者耐受度逐渐增加药物剂量，但最大剂量≤30 mg/d，连续治疗8周。
1.4 观察指标
（1）PANSS评分：分别于治疗前、治疗第4周、第8周采用PANSS[5]对两组精神症状进行评估，得分越低越好。（2）临床疗效。（3）并发症：统计两组头晕/头痛、体重增加、恶心/呕吐、心电图异常、嗜睡等发生率。
1.5 疗效评定标准
根据PANSS减分率[减分率=（治疗前评分-疗程结束后评分）/治疗前评分×100%]拟定疗效为治愈、显效、有效、无效，总有效率=（治愈+显效+有效）/总例数×100%。减分率>75%为治愈；减分率50%～75%为显效；减分率25%～49%为有效；减分率<25%为无效[6]。
1.6 统计学方法
以SPSS 18.0软件进行统计分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。
2 结 果
2.1 两组PANSS评分比较
治疗前两组PANSS评分比较无统计学意义（P>0.05），治疗第4周、第8周较治疗前均显著降低（P<0.01），且观察组治疗第4周、第8周PANSS评分均低于对照组（P<0.05）。见表1。
2.2 两组临床疗效比较
观察组临床疗效较对照组显著，总有效率93.18%明显高于对照组的74.42%（P<0.05）。见表2。
2.3 两组并发症比较
观察组头晕/头痛、体重增加、恶心/呕吐、心电图异常、嗜睡等发生率与对照组比较均无统计学意义（P>0.05）。见表3。
3 讨 论
精神分裂症是临床精神科常见疾病，其病因及发病机制尚未完全明确，多认为与多种神经递质功能异常、遗传、不良生活事件等诸多因素相互作用密切相关[7]。此外，精神分裂症临床表现涉及多个方面，且若未得到及时治疗，疾病可不同程度损害患者日常生活、工作及学习功能，严重者甚至发生精神残疾，可能还会出现伤害自己与他人的行为。因此，早发现，早治疗对改善患者预后尤为重要[8]。
药物是目前临床治疗首发精神分裂症的首选方案，由于精神分裂症需长期足疗程治疗，故在选择有效药物的同时，亦需同时考虑副反应、个体耐受度等因素，以进一步保证临床疗效，促进疾病早日转归[9]。氯氮平适用于急慢性精神分裂症的各个亚型，也是目前治疗精神分裂症的最常用药物，本品具有复杂的多受体作用机制，且对间脑边缘系统多巴胺能神经元放电具有选择性抑制作用，同时不会明显改变纹状体运动能通路，有利于改善精神分裂症阳性及阴性症状。但氯氮平不良反应相对较多且严重，大剂量使用时患者耐受度相对較差，故临床多采用小剂量氯氮平治疗精神分裂症，以提高用药安全性，保证患者依从性。阿立哌唑属非典型抗精神病药物，与典型抗精神病药物（多为单纯多巴胺D2受体阻断剂）比较，本品对除多巴胺D2受体以外的其他受体（如5-羟色胺受体、谷氨酸受体）亦有较高亲和力。本品具有稳定多巴胺系统活性的作用，而相关研究证实，多巴胺系统活性减弱与增强在精神分裂症发生及进展中发挥着重要作用[10]。此外，阿立哌唑不良反应轻微，耐受性与安慰剂相似，故具有较高安全性。 本研究中，治疗后观察组PANSS评分及临床疗效均优于对照组（P<0.05），提示阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗首发精神分裂症疗效显著，可有效缓解患者精神症状，促进疾病转归。氯氮平与阿立哌唑受体谱互补，联合用药方案可供选择性作用的靶受体种类增加，进而能够提高首发精神分裂症患者对药物的反应性，有利于更为全面地改善阳性及阴性症状。减少治疗期间药物不良反应，是保证治疗顺利进行、提高患者依从性的关键。本研究结果显示，两组治疗期间并发症发生率无显著差异，氯氮平虽不良反应较多，但本研究以小剂量氯氮平治疗，可最大程度减少药物副作用，而阿立哌唑作为新型非典型抗精神分裂症药物，不良反应较轻，锥体外系反应及体重增加等发生率相对较低，患者耐受性好，故阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗首发精神分裂症，在取得显著疗效的同时，不会明显增加药物副作用，安全有效。
综上，给予首发精神分裂症患者阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗，疗效显著，可有效缓解患者精神症状，安全性好。但本研究选取样本量相对较少且观察随访时间短，存在一定局限性，临床仍需扩大样本量、延长随访时间进行深入研究。
参 考 文 献
[1] 彭立珍.精神分裂症患者血清胰岛素样生长因子-2水平的表达及临床意义[J].中国老年学杂志，2017，37（14）：3587-3589.
[2] Misiak B，Frydecka D，Slezak R，et al.Elevated homocysteine level in first-episode schizophrenia patients-the relevance of family history of schizophrenia and lifetime diagnosis of cannabis abuse[J].Metab Brain Dis，2014，29（3）：661-670.
[3] 牛莉莉，温科奇，熊 鹏，等.首发精神分裂症治疗前后血清NGF、BDNF、GFAP与临床症状的相关性研究[J].精神医学杂志，2015，28（1）：10-12.
[4] 郝 偉，于 欣.精神病学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2013：101-103.
[5] Levine SZ，Rabinowitz J，Rizopoulos D.Recommendations to improve the positive and negative syndrome scale （PANSS） based on item response theory[J].Psychiatry Res，2011，188（3）：446-452.
[6] 冯婉霞，陈婉珉，莫翠英，等.帕利哌酮、阿立哌唑和利培酮对首发精神分裂症患者的临床疗效观察[J].广西医科大学学报，2015，32（4）：623-625.
[7] 常学润，张敬悬，何云鹏.氨磺必利与氯氮平、阿立哌唑对精神分裂症患者心肌酶和心电图影响的对比研究[J].精神医学杂志，2015，28（2）：113-116.
[8] 王金成，葛怡然，王朝敏，等.老年精神分裂症患者血清Hcy水平表达与注意及执行功能的关系[J].中国老年学杂志，2017，37（11）：2775-2776.
[9] 肖 鹏，孙晓花.阿立哌唑联合氯氮平对精神分裂症患者糖脂代谢与睡眠及体重的影响[J].中国临床药理学杂志，2016，32（13）：1178-1181.
[10] 陈 波，黄华利，李 玲.阿立哌唑与氯氮平联合治疗精神分裂症的交互作用[J].检验医学与临床，2014，11（15）：2105-2107.
（收稿日期：2018-03-27 修回日期：2018-04-23）
（编辑：潘明志）