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[摘要] 低氧可诱导蛋白2（HIG2）基因作为一种新的脂滴蛋白和自分泌生长因子，在细胞生物学和人类疾病中，特别是癌症的研究中，具有重要的意义。随着分子生物学技术的发展，人们对HIG2基因的调控有很多新的认识。本研究对HIG2基因的结构和HIG2基因在肾细胞癌、细胞淋巴瘤、上皮卵巢癌、透明细胞腺癌及子宫癌的表达及调控进行了综述。
[关键词] HIG2；Wnt；HIF-1；癌症
[中图分类号] Q78 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）21-38-03
2000年，低氧可诱导蛋白2（HIG2）基因首次被描述为一种在低氧和缺少葡萄糖条件下诱导的新型基因，但其功能及调节机制尚不清楚[1]。后来HIG2在许多低氧基因芯片中出现[2-4]。其他研究报道HIG2基因与致癌的Wnt信号通路有关。Togashi等[5]证明了HIG2基因是一类作为激活剂和典型Wnt通路转录基因中分泌类Wnt的肽。低氧和致癌信号通路之间的假定联系在肿瘤生成中起到重要作用。有研究证实了HIG2基因是一种新型脂滴（LD）蛋白，刺激细胞内脂质的积累，有着重要的临床意义[6]。而且HIG2基因具有诱导普遍性，是HIF-1的靶基因，但HIG2基因的功能与Wnt通路的联系还未被证实。HIG2基因在癌症方面的应用较为广泛，其中HIG2基因在肾细胞癌、细胞淋巴瘤、上皮卵巢癌和透明细胞腺癌、子宫癌等的表达及调控中起到重要作用。
1 HIG2基因的结构
在人体中，HIG2基因（ID：29923）又名C7orf68、HILPDA[hypoxia inducible lipid droplet-associated（Homo sapiens）]，HIG2基因位于人7号染色体的q32.1，基因全长为3.4kb，HIG2基因由两个外显子和一个内含子组成。在猪上，HIG2基因（ID：449525）位于猪18号染色体上，基因全长为2.8kb。在小鼠上，HIG2基因（ID：69573）又名2310016C08Rik、AW049004、Hilpda（hypoxia inducible lipid droplet associated[Mus musculus]），位于小鼠6号染色体上，基因全长为3.9kb。在牛上，HIG2基因（ID：100125928）又
名BOS-4506、C4H7orf68、Hilpda（hypoxia inducible lipid droplet associated[Bos taurus]），位于牛的4号染色体上，基因全长为2.7kb。
2 HIG2基因的功能
近年来，对HIG2基因的研究日趋深入，在不同的癌症中HIG2基因的表达功能不同，现就已研究出的HIG2基因功能作如下介绍。
2.1 HIG2基因在肾细胞癌中的表达
2.1.1 HIG2基因作为HIF-1的特异性靶细胞 低氧与致癌信号通路之间的潜在联系在肾细胞癌中起着重要作用。Tina等[6]对5类细胞（siRNA、HIF-1α、HIF-2α、HIG2、U6Sn）进行研究，当敲除HIF-1基因，HIG2基因mRNA诱导减少70%～80%，HIG2蛋白诱导减少80%～95%，但敲除HIF-2基因对HIG2基因mRNA诱导和蛋白诱导并没有影响。研究显示：HIG2基因受细胞类型和小鼠器官中低氧和HIF诱导物的调控，并在肾细胞癌中大量的表达。在人的RCCs（肾细胞癌系统）研究中，HIG2 mRNA在相邻的正常肾组织中大量表达但却很难被检测出来。HIG2基因具有诱导普遍性，是HIF-1（低氧诱导因子1）的特异性靶细胞，但对HIF-2（低氧诱导因子2）无应答。HIG2基因不分泌，HIG2基因的超表达既不刺激增殖也不激活Wnt信号。在脂肪酸β氧化低氧抑制过程中，HIG2基因可以修饰脂滴半膜的数量和大小，并与脂滴蛋白和TIP47共定位。大量可诱导HIG2超表达人宫颈癌克隆显示：在HIG2诱导后，增殖现象减少，且带有结构HIF活性的RCC细胞系抑制了HIG2蛋白质水平，这使得与各自细胞系的增值速率呈反比关系。
HIG2可以在动脉硬化者的动脉和脂肪肝中检测到，表明这种到处存在且可诱导的HIF-1目的基因在病理脂质累积相关的疾病中起到重要作用。在肾细胞癌中，HIG2的功能性意义仍需要进一步研究。HIG2可以保护由构建HIF激活大量脂质积累引起RCC细胞脂毒性。HIG2并不在细胞增殖和肿瘤生长中起作用。推测上，不适合的HIG2超表达也许会转移脂肪酸和脂质，这对细胞膜磷脂变为脂滴的合成是必要的。
2.1.2 HIG2基因作为肾细胞癌的诊断标记及分子疗法的潜在目的基因 为了鉴定分子作为肾细胞癌（RCC）诊断标记及新疗法药物的目的基因，Togashi等[5]使用基因芯片的RCCs基因组的表达模式，证实了低氧诱导蛋白2（HIG2）专在RCCs和胎儿肾中表达。HIG2基因诱导成COS7细胞，导致基因产物分泌到培养基，并使细胞生长增强。在人体内高水平表达的蛋白质RCC细胞中，小干扰RNA有效的抑制了HIG2的表达及显著抑制了细胞增长。然而，在RCC-胸腺衍化细胞系中，额外的抗-HIG2抗体到培养基诱导细胞凋亡。通过连接胞外的卷曲同源性10（FZD10），HIG2蛋白使致癌的Wnt信号及其自身的转录加强，表明其具有作为自分泌生长因子的功能。基因编码HIG2激活的h-连环蛋白/Tcf-4复合体，它的产物可作为一种增强细胞生长的自分泌生长因子。HIG2作为自分泌生长因子，对肾肿瘤细胞的增殖极为重要，建议开发新的药物用于治疗肾癌。
酶联免疫吸附试验对临床标本的分析得出：肾癌患者血浆HIG2蛋白的分泌在肿瘤发展的早期阶段，在健康志愿者或慢性肾小球肾炎患者的水平显著降低。HIG2有益于分子靶向治疗，可作为肾癌患者的肿瘤诊断标志。HIG2是RCC的潜在生长因子，人性化的抗HIG2单克隆抗体可能对治疗肾癌有好处。此外，HIG2受体拮抗剂是较好的治疗RCC的候选药物。这表明一个成功的诊断应用HIG2的可能性极高，对肾癌的诊断和治疗作出了贡献。 2.1.3 HIG2基因超表达参与终末期肾功能衰竭患者的后天肾囊肿的形成和随后的肿瘤转化 Konda等[7]通过肾切除的局限性肾癌中获得的20个正常肾样品和来自23个透析的肾细胞癌患者带有后天囊肿疾病的25个肾细胞，验证了HIG2，HIF-1和磷酸化核因子kappaB（活化型）的免疫组织化学的表达。结果显示：在正常的肾组织中，可以观察到只有微弱免疫染色的HIG2，HIF-1和磷酸化核因子kappaB。在管状和囊肿上皮细胞中，带有后天囊肿疾病的非癌症区域的三个蛋白的表达被调控。后天囊肿通过囊肿上皮形态学被分为三个形态，即平面，立方和增生型。增生型的囊肿是主要用来表达HIG2和HIF-1。尽管在肾细胞癌中，HIG2、HIF-1和磷酸化核因子kappaB的调控可被观察到。在乳头状肾细胞癌中，阳性的HIG2免疫染色可被检测到，但在透明细胞癌中，阳性的HIF-1和磷酸化核因子kappaB免疫染色可被检测到。说明了HIG2，HIF-1和核因子kappaB在后天肾囊肿性疾病与肾细胞癌之间的联系，表明这些因子在囊肿形成和随后肿瘤转化过程中起着极其重要的作用。
2.2 HIG2基因作为细胞淋巴瘤中SOX11的靶基因
为研究DBN1，SETMAR和HIG2是否是SOX11蛋白的靶基因，Wang等[8]在Granta 519细胞上采用染色体免疫沉淀实验（ChIP），每对基因采用两对引物。Granta 519细胞是交叉结合的，蛋白质-DNA复合物采用抗体识别正常兔子的IgG或抗-SOX11的免疫沉淀法。实验结果显示：DBN1，SETMAR和HIG2启动子区域靠近转录开始区域（TSS），但不靠近转录开始区域末端2kb的位置。
位于染色体2p24上的SRY基因（性别决定区域Y）和box-11基因（sox11），在胚胎发育组织重塑的转录因子处编码，并对神经发育起着关键作用。在造血过程中，SOX11的作用还没被定义。SOX11直接控制的两个基因是在神经细胞中的第三类β-微管蛋白基因（TUBB3）和在神经和间质祖细胞中的转录因子TEA2（TEAD2）。一般来说，成熟的淋巴细胞缺乏SOX11，但可以表达与SOX转录因子同组的SOX4。最近识别了SOX11在细胞淋巴瘤（MCL）中的异常表达，可能携带着预知的信息。MCL没有特定功能与SOX11的表达联系起来，而且哪个基因受淋巴瘤细胞SOX11的影响还不为人所知。在这次研究中，发现在细胞淋巴瘤细胞系中SOX11，SOX4和SOX12 mRNA的可变表达。通过siRNA调控SOX11的表达，验证了SOX11调控MCL细胞系Granta 519中基因TUBB3的表达。此外，通过全球基因表达的分析，还确定26个靶基因受siRNA SOX11调控的影响。在这些基因中，DBN1，SETMAR，HIG2与两个同类的原始细胞淋巴瘤中SOX11的表达有很大程度的关联。染色质沉淀分析法（ChIP）得出这些基因是SOX11蛋白的靶基因。
2.3 HIG2基因在不同组织类型上皮卵巢癌和透明细胞腺癌中的表达
上皮卵巢癌（EOC）分成5中主要的组织形态。与其他组织形态比，透明细胞腺癌（CCC）对化学治疗和预测效果较差。基于低氧诱导蛋白2基因（HIG2）的表达模式，它可能是一个新的用于CCCs的生物标记。Nishimura等[9]通过来自254个上皮卵巢癌、17个子宫内膜和29个肾脏透明细胞腺癌患者的福尔马林固定样品染色法来分析HIG2的表达。结果显示：HIG2在254个卵巢癌病例中有175例表达。细胞质HIG2在卵巢CCC（83.1%）的表达比其他显著频繁，血清腺癌（54.9%，P=0.0001），黏液腺癌（40%，P=0.00002），子宫内膜样腺癌（58.1%，P=0.003）。携带胞浆HIG2表达的24名卵巢CCC患者中的化疗反应速率高于不携带HIG2表达的6个CCC的患者。（62.5%[15/24]vs0%[0/6]，P=0.02）。相比而言，细胞核HIG2的表达与化疗反应之间没有关系。HIG2的表达在卵巢和子宫的胞浆和细胞核中比在肾脏CCC的胞浆和细胞核中更为显著频繁（P=0.04）。这些结果说明了低氧可诱导蛋白2可作早期发现的卵巢CCCs的标记，或对化疗反应的预测，但HIG2表达不能预测CCC患者的生存期。
2.4 HIG2基因在子宫癌中的表达
对于宫颈癌（UCC）和子宫内膜癌（EMC）还没有有效的标志物。在子宫颈癌细胞中，HIG2常氧超表达增加中性脂质沉积，并能刺激细胞激素的表达[6]。Nishimura等[9]评估了在332个子宫癌中HIG2的表达（186 UCCs and 146 EMCs）并调查了HIG2蛋白的表达与临床因素之间的关系，包括预测。实验结果显示：HIG2的表达在UCC为58%，在EMC中为66%。然而，无论在UCC或EMC中，HIG2的表达和年龄、临床分期之间并没有重大联系。此外，HIG2蛋白的表达与UCC或EMC的预测也没有联系。在早期UCC和EMC中，HIG2蛋白的阳性率分别为56%和61%，在UCC中非鳞状上皮细胞中达67%。HIG2蛋白的阳性率在早期UCC和EMC中更高。
不利的癌症微环境可改变肿瘤细胞的恶性连续，也有助于化学疗法和抵抗辐射。由于基因对微环境压力的敏感，Denko等[10]通过基因转录来调控恶性连续的一些效果，例如低氧和低葡萄糖环境。为了确定在基因表达上遗传学的改变，采用一个体内消减杂交法和代表性差异分析，来鉴定来自人工培养的子宫上皮细胞的低氧诱导cDNAs。这些数据证实了真核细胞在固态肿瘤中对微环境抗压的转录调节的应答。
3 HIG2基因与Wnt信号通路
最早的Wnt基因是由Nusse等于1982年发现并报道，从鼠类乳腺癌病毒（MMTV）诱导的小鼠乳腺癌中克隆出的种原癌基因，当时被称为int-1基因。接下来的研究发现int-1基因与1973年Sharma报道的果蝇的无翅基因Wingless（wg）为同源基因[11]，所以将两者合并命名为Wnt。后来运用PCR技术发现了大量Wnt家族成员[12]。越来越多的证据表明，Wnt信号通路不仅在胚胎发育调控中起至关重要的作用，而且它与肿瘤的产生和发展也是密切相关。目前，Wnt信号通路与人类肿瘤的关系备受关注，是国际前沿的一个研究热点[13]。
[关键词] HIG2；Wnt；HIF-1；癌症
[中图分类号] Q78 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）21-38-03
2000年，低氧可诱导蛋白2（HIG2）基因首次被描述为一种在低氧和缺少葡萄糖条件下诱导的新型基因，但其功能及调节机制尚不清楚[1]。后来HIG2在许多低氧基因芯片中出现[2-4]。其他研究报道HIG2基因与致癌的Wnt信号通路有关。Togashi等[5]证明了HIG2基因是一类作为激活剂和典型Wnt通路转录基因中分泌类Wnt的肽。低氧和致癌信号通路之间的假定联系在肿瘤生成中起到重要作用。有研究证实了HIG2基因是一种新型脂滴（LD）蛋白，刺激细胞内脂质的积累，有着重要的临床意义[6]。而且HIG2基因具有诱导普遍性，是HIF-1的靶基因，但HIG2基因的功能与Wnt通路的联系还未被证实。HIG2基因在癌症方面的应用较为广泛，其中HIG2基因在肾细胞癌、细胞淋巴瘤、上皮卵巢癌和透明细胞腺癌、子宫癌等的表达及调控中起到重要作用。
1 HIG2基因的结构
在人体中，HIG2基因（ID：29923）又名C7orf68、HILPDA[hypoxia inducible lipid droplet-associated（Homo sapiens）]，HIG2基因位于人7号染色体的q32.1，基因全长为3.4kb，HIG2基因由两个外显子和一个内含子组成。在猪上，HIG2基因（ID：449525）位于猪18号染色体上，基因全长为2.8kb。在小鼠上，HIG2基因（ID：69573）又名2310016C08Rik、AW049004、Hilpda（hypoxia inducible lipid droplet associated[Mus musculus]），位于小鼠6号染色体上，基因全长为3.9kb。在牛上，HIG2基因（ID：100125928）又
名BOS-4506、C4H7orf68、Hilpda（hypoxia inducible lipid droplet associated[Bos taurus]），位于牛的4号染色体上，基因全长为2.7kb。
2 HIG2基因的功能
近年来，对HIG2基因的研究日趋深入，在不同的癌症中HIG2基因的表达功能不同，现就已研究出的HIG2基因功能作如下介绍。
2.1 HIG2基因在肾细胞癌中的表达
2.1.1 HIG2基因作为HIF-1的特异性靶细胞 低氧与致癌信号通路之间的潜在联系在肾细胞癌中起着重要作用。Tina等[6]对5类细胞（siRNA、HIF-1α、HIF-2α、HIG2、U6Sn）进行研究，当敲除HIF-1基因，HIG2基因mRNA诱导减少70%～80%，HIG2蛋白诱导减少80%～95%，但敲除HIF-2基因对HIG2基因mRNA诱导和蛋白诱导并没有影响。研究显示：HIG2基因受细胞类型和小鼠器官中低氧和HIF诱导物的调控，并在肾细胞癌中大量的表达。在人的RCCs（肾细胞癌系统）研究中，HIG2 mRNA在相邻的正常肾组织中大量表达但却很难被检测出来。HIG2基因具有诱导普遍性，是HIF-1（低氧诱导因子1）的特异性靶细胞，但对HIF-2（低氧诱导因子2）无应答。HIG2基因不分泌，HIG2基因的超表达既不刺激增殖也不激活Wnt信号。在脂肪酸β氧化低氧抑制过程中，HIG2基因可以修饰脂滴半膜的数量和大小，并与脂滴蛋白和TIP47共定位。大量可诱导HIG2超表达人宫颈癌克隆显示：在HIG2诱导后，增殖现象减少，且带有结构HIF活性的RCC细胞系抑制了HIG2蛋白质水平，这使得与各自细胞系的增值速率呈反比关系。
HIG2可以在动脉硬化者的动脉和脂肪肝中检测到，表明这种到处存在且可诱导的HIF-1目的基因在病理脂质累积相关的疾病中起到重要作用。在肾细胞癌中，HIG2的功能性意义仍需要进一步研究。HIG2可以保护由构建HIF激活大量脂质积累引起RCC细胞脂毒性。HIG2并不在细胞增殖和肿瘤生长中起作用。推测上，不适合的HIG2超表达也许会转移脂肪酸和脂质，这对细胞膜磷脂变为脂滴的合成是必要的。
2.1.2 HIG2基因作为肾细胞癌的诊断标记及分子疗法的潜在目的基因 为了鉴定分子作为肾细胞癌（RCC）诊断标记及新疗法药物的目的基因，Togashi等[5]使用基因芯片的RCCs基因组的表达模式，证实了低氧诱导蛋白2（HIG2）专在RCCs和胎儿肾中表达。HIG2基因诱导成COS7细胞，导致基因产物分泌到培养基，并使细胞生长增强。在人体内高水平表达的蛋白质RCC细胞中，小干扰RNA有效的抑制了HIG2的表达及显著抑制了细胞增长。然而，在RCC-胸腺衍化细胞系中，额外的抗-HIG2抗体到培养基诱导细胞凋亡。通过连接胞外的卷曲同源性10（FZD10），HIG2蛋白使致癌的Wnt信号及其自身的转录加强，表明其具有作为自分泌生长因子的功能。基因编码HIG2激活的h-连环蛋白/Tcf-4复合体，它的产物可作为一种增强细胞生长的自分泌生长因子。HIG2作为自分泌生长因子，对肾肿瘤细胞的增殖极为重要，建议开发新的药物用于治疗肾癌。
酶联免疫吸附试验对临床标本的分析得出：肾癌患者血浆HIG2蛋白的分泌在肿瘤发展的早期阶段，在健康志愿者或慢性肾小球肾炎患者的水平显著降低。HIG2有益于分子靶向治疗，可作为肾癌患者的肿瘤诊断标志。HIG2是RCC的潜在生长因子，人性化的抗HIG2单克隆抗体可能对治疗肾癌有好处。此外，HIG2受体拮抗剂是较好的治疗RCC的候选药物。这表明一个成功的诊断应用HIG2的可能性极高，对肾癌的诊断和治疗作出了贡献。 2.1.3 HIG2基因超表达参与终末期肾功能衰竭患者的后天肾囊肿的形成和随后的肿瘤转化 Konda等[7]通过肾切除的局限性肾癌中获得的20个正常肾样品和来自23个透析的肾细胞癌患者带有后天囊肿疾病的25个肾细胞，验证了HIG2，HIF-1和磷酸化核因子kappaB（活化型）的免疫组织化学的表达。结果显示：在正常的肾组织中，可以观察到只有微弱免疫染色的HIG2，HIF-1和磷酸化核因子kappaB。在管状和囊肿上皮细胞中，带有后天囊肿疾病的非癌症区域的三个蛋白的表达被调控。后天囊肿通过囊肿上皮形态学被分为三个形态，即平面，立方和增生型。增生型的囊肿是主要用来表达HIG2和HIF-1。尽管在肾细胞癌中，HIG2、HIF-1和磷酸化核因子kappaB的调控可被观察到。在乳头状肾细胞癌中，阳性的HIG2免疫染色可被检测到，但在透明细胞癌中，阳性的HIF-1和磷酸化核因子kappaB免疫染色可被检测到。说明了HIG2，HIF-1和核因子kappaB在后天肾囊肿性疾病与肾细胞癌之间的联系，表明这些因子在囊肿形成和随后肿瘤转化过程中起着极其重要的作用。
2.2 HIG2基因作为细胞淋巴瘤中SOX11的靶基因
为研究DBN1，SETMAR和HIG2是否是SOX11蛋白的靶基因，Wang等[8]在Granta 519细胞上采用染色体免疫沉淀实验（ChIP），每对基因采用两对引物。Granta 519细胞是交叉结合的，蛋白质-DNA复合物采用抗体识别正常兔子的IgG或抗-SOX11的免疫沉淀法。实验结果显示：DBN1，SETMAR和HIG2启动子区域靠近转录开始区域（TSS），但不靠近转录开始区域末端2kb的位置。
位于染色体2p24上的SRY基因（性别决定区域Y）和box-11基因（sox11），在胚胎发育组织重塑的转录因子处编码，并对神经发育起着关键作用。在造血过程中，SOX11的作用还没被定义。SOX11直接控制的两个基因是在神经细胞中的第三类β-微管蛋白基因（TUBB3）和在神经和间质祖细胞中的转录因子TEA2（TEAD2）。一般来说，成熟的淋巴细胞缺乏SOX11，但可以表达与SOX转录因子同组的SOX4。最近识别了SOX11在细胞淋巴瘤（MCL）中的异常表达，可能携带着预知的信息。MCL没有特定功能与SOX11的表达联系起来，而且哪个基因受淋巴瘤细胞SOX11的影响还不为人所知。在这次研究中，发现在细胞淋巴瘤细胞系中SOX11，SOX4和SOX12 mRNA的可变表达。通过siRNA调控SOX11的表达，验证了SOX11调控MCL细胞系Granta 519中基因TUBB3的表达。此外，通过全球基因表达的分析，还确定26个靶基因受siRNA SOX11调控的影响。在这些基因中，DBN1，SETMAR，HIG2与两个同类的原始细胞淋巴瘤中SOX11的表达有很大程度的关联。染色质沉淀分析法（ChIP）得出这些基因是SOX11蛋白的靶基因。
2.3 HIG2基因在不同组织类型上皮卵巢癌和透明细胞腺癌中的表达
上皮卵巢癌（EOC）分成5中主要的组织形态。与其他组织形态比，透明细胞腺癌（CCC）对化学治疗和预测效果较差。基于低氧诱导蛋白2基因（HIG2）的表达模式，它可能是一个新的用于CCCs的生物标记。Nishimura等[9]通过来自254个上皮卵巢癌、17个子宫内膜和29个肾脏透明细胞腺癌患者的福尔马林固定样品染色法来分析HIG2的表达。结果显示：HIG2在254个卵巢癌病例中有175例表达。细胞质HIG2在卵巢CCC（83.1%）的表达比其他显著频繁，血清腺癌（54.9%，P=0.0001），黏液腺癌（40%，P=0.00002），子宫内膜样腺癌（58.1%，P=0.003）。携带胞浆HIG2表达的24名卵巢CCC患者中的化疗反应速率高于不携带HIG2表达的6个CCC的患者。（62.5%[15/24]vs0%[0/6]，P=0.02）。相比而言，细胞核HIG2的表达与化疗反应之间没有关系。HIG2的表达在卵巢和子宫的胞浆和细胞核中比在肾脏CCC的胞浆和细胞核中更为显著频繁（P=0.04）。这些结果说明了低氧可诱导蛋白2可作早期发现的卵巢CCCs的标记，或对化疗反应的预测，但HIG2表达不能预测CCC患者的生存期。
2.4 HIG2基因在子宫癌中的表达
对于宫颈癌（UCC）和子宫内膜癌（EMC）还没有有效的标志物。在子宫颈癌细胞中，HIG2常氧超表达增加中性脂质沉积，并能刺激细胞激素的表达[6]。Nishimura等[9]评估了在332个子宫癌中HIG2的表达（186 UCCs and 146 EMCs）并调查了HIG2蛋白的表达与临床因素之间的关系，包括预测。实验结果显示：HIG2的表达在UCC为58%，在EMC中为66%。然而，无论在UCC或EMC中，HIG2的表达和年龄、临床分期之间并没有重大联系。此外，HIG2蛋白的表达与UCC或EMC的预测也没有联系。在早期UCC和EMC中，HIG2蛋白的阳性率分别为56%和61%，在UCC中非鳞状上皮细胞中达67%。HIG2蛋白的阳性率在早期UCC和EMC中更高。
不利的癌症微环境可改变肿瘤细胞的恶性连续，也有助于化学疗法和抵抗辐射。由于基因对微环境压力的敏感，Denko等[10]通过基因转录来调控恶性连续的一些效果，例如低氧和低葡萄糖环境。为了确定在基因表达上遗传学的改变，采用一个体内消减杂交法和代表性差异分析，来鉴定来自人工培养的子宫上皮细胞的低氧诱导cDNAs。这些数据证实了真核细胞在固态肿瘤中对微环境抗压的转录调节的应答。
3 HIG2基因与Wnt信号通路
最早的Wnt基因是由Nusse等于1982年发现并报道，从鼠类乳腺癌病毒（MMTV）诱导的小鼠乳腺癌中克隆出的种原癌基因，当时被称为int-1基因。接下来的研究发现int-1基因与1973年Sharma报道的果蝇的无翅基因Wingless（wg）为同源基因[11]，所以将两者合并命名为Wnt。后来运用PCR技术发现了大量Wnt家族成员[12]。越来越多的证据表明，Wnt信号通路不仅在胚胎发育调控中起至关重要的作用，而且它与肿瘤的产生和发展也是密切相关。目前，Wnt信号通路与人类肿瘤的关系备受关注，是国际前沿的一个研究热点[13]。