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摘要：幽门螺旋杆菌（HP）是一种主要寄生于胃内慢性传染性致病菌，其与消化性溃疡、胃癌等疾病的形成密切相关。目前最常推荐的为四联疗法，即质子泵抑制剂、铋剂以及联合两种抗生素的治疗模式。但随着大量抗生素的使用，HP的耐药率也逐渐上升，成了根除失败的关键因素，HP根除失败已成为影响HP感染患者疗效及生活质量的关键问题。HP根除失败的其他因素可能与诊治不规范、地域、菌株、个体差异等息息相关。有研究表明血清维生素D低水平可能是HP易感性因素之一，因此本文围绕血清维生素D水平与HP感染相关性进行综述。
关键词：维生素D;幽门螺旋杆菌;四联疗法
一、概述
幽门螺旋杆菌其形态是一种弧形、盘曲状的革兰氏染色阴性细菌，其属于一种专性微需氧菌，在微氧条件下可以稳定生长[1]。Hp 在世界各地广泛存在，已有大量研究表明，Hp感染与慢性胃部炎症、消化性溃疡、以及胃部肿瘤等多种疾病有关。我国Hp 感染率约为50%～90%，高于发达国家平均水平（50%～70%），各年龄段的 Hp 感染率随年龄增加而增加，其中年龄在41岁到60岁之间为感染高发阶段，年龄超过61岁以上幽门螺旋杆菌的感染力则逐渐降低，各年龄段人群 Hp 感染率存在显著差异，而男女性别差异不明显;不同种族，不同信仰以及受教育程度的不同，Hp 感染同样存在较大差異，这可能与民族风俗、生活习惯、道德标准以及易感人群等原因有关[2]。目前我国常用含有铋剂的四联疗法清除HP[3]。研究发现，四联疗法总体的 HP 清除率仅占74.9%[4]。HP 清除失败主要与细菌产生了耐药性、质子泵抑制剂的代谢途径、宿主差异、服药时间长短、年龄、基础疾病以及病人依从性等多种因素有关[5]。文献报道细菌耐药是主要的原因[6]。一些前期的临床研究表明维生素D缺乏可能与幽门螺杆菌感染的风险增加有关，维生素D可以提高根除幽门螺杆菌的成功率。近来有研究表明，活性维生素 D 参与 幽门螺旋杆菌感染的发生与发展，可缓解幽门螺旋杆菌感染的疾病进程。
二、幽门螺旋杆菌与血清维生素D
维生素D是一种脂溶性维生素，属于环戊烷多氢菲类化合物，维生素D以维生素D2和维生素D3两种最主要的形式存在，其在维持体内钙磷代谢发挥着重要作用外还参与人体多种生理过程。维生素D主要是通过食物获得，也可通过阳光照射获得，后者通过阳光照射使得皮肤中 7-脱氢胆固醇（ 7-DHC） 转化为前维生素 D3，然后与血液中维生素D 结合蛋白（ DBP） 结合，在肝脏维生素D-25-羟化酶作用下转化为 25-羟基维生素 D3[25-（ OH） D3]，最终在肾脏中通过1α-羟化酶转化为 1，25-（ OH） 2D3从而发挥作用[7]。
目前多数研究结果支持维生素 D 和幽门螺旋杆菌感染之间具有相关性，在YangL等[8]的一项meta分析中证明幽门螺杆菌阳性患者的平均25（OH）D水平低于幽门螺杆菌阴性的患者，提示维生素D是幽门螺杆菌感染的保护因子。此外，维生素D可以提高根除幽门螺杆菌的成功率。在一项纳入414例患者的横断面研究中定义血清25（OH）维生素D含量低于20 ng / mL为维生素D缺乏症，结果表明幽门螺杆菌阳性组中维生素D缺乏症（<20 ng / mL）的患者多于幽门螺杆菌阴性组，维生素D缺乏可能与幽门螺杆菌感染的风险增加有关[9]。维生素D受体（VDR）是转录因子核受体家族的成员，其在先天免疫中起关键作用，研究表明幽门螺杆菌感染时胃上皮中VDR的表达上调;VDR在胃粘膜稳态和宿主免受幽门螺杆菌感染中起着重要作用[10]。还发现了儿童幽门螺旋杆菌感染患者的血清维生素D水平较低，在GaoT等[11]一项大型的横断面研究中，共纳入了6，896名婴幼儿进行研究，结果表明幽门螺杆菌阳性组血清维生素D缺乏症明显高于幽门螺旋杆菌阴性组（P<0.001）。
三、维生素D对幽门螺旋杆菌感染的治疗作用
（一）、幽门螺旋杆菌的致病机制
幽门螺旋杆菌是一种微需氧革兰染色阴性弧状细菌，在胃溃疡、十二指肠溃疡以及活动性胃炎等疾病中是重要的致病菌，另外也参与了胃黏膜的肠上皮化生、萎缩性胃炎等一些癌前病变的发生。幽门螺旋杆菌致病的复杂性与它的自身形态结构、产生的毒素和宿主本身的免疫因素密切相关[12]。也有文献报道幽门螺旋杆菌本身可以产生粘附素、炎症介质、细胞毒素并且能够减弱胃液的黏稠度，从而造成胃液的渗透性降低，增强了幽门螺旋杆菌的穿透性，使其能够在胃黏膜中扎根生存并且释放毒素，从而造成胃黏膜的损害，最终导致疾病的发生[13]。
（二）、目前根除幽门螺旋杆菌的常用方法以及存在问题
四联疗法（quadruple chemotherapy）即使用铋剂、质子泵抑制剂和2种生素联合根除 Hp 感染，是目前常用根除HP的治疗方案。常见的联合方案为质子泵抑制剂（PPI）+铋剂+四环素+甲硝唑或者质子泵抑制剂（PPI）+铋剂+四环素+呋喃唑酮，服用14天左右。停药4周后，复查 Hp的根除情况。但现在由于抗生素的使用，幽门螺旋杆菌对抗生素的耐药性越来越强，根除率也在逐渐下降[14]。这是目前我们面临的主要问题。也有文献报道益生菌联合四联方案有较好的根除效果[15]。其他的治疗方法如生活习惯干预[16]、心理干预[17]等。因此面对目前HP存在对抗生素的耐药性迫使人们寻求新的治疗方案，有研究表明血清维生素D水平与幽门螺旋杆菌的感染有一定程度的关联性。
（三）、维生素D水平与HP感染的临床性研究
近年来血清维生素D低水平与幽门螺旋杆菌易感性及是否根治成功成为热点研究。在一项研究中，定义第一组（充足）的维生素D≥20 ng / mL，而第二组（不足）的维生素D <20 ng / mL。结果表明，与成功治疗组相比，根除失败组的平均25[OH] D水平显着降低[18]。也有研究表明25-OH维生素D缺乏可能被认为是与根除幽门螺杆菌失败有关的危险因素，这可能导致在根除幽门螺杆菌之前需要补充维生素D[19]。AnticoA等对幽门螺杆菌感染性胃炎患者的血清维生素D浓度进行测定，表明血清维生素D低水平可能是胃黏膜上皮易被侵袭的诱因。在一项多中心观察性前瞻性队列研究中表明高水平的血清维生素D水平与低水平的血清维生素D相比前者幽门螺杆菌的根除率更高（P = 0.005）[20]。 各种研究报道了2型糖尿病（T2DM）的幽门螺杆菌根除率较低，再感染率更高。维生素D具有抗炎和免疫调节活性，据报道维生素D受体（VDR）在对幽门螺杆菌的抗菌活性中具有作用。在HuangB[21]等研究中，其目的是评估25-羟基维生素D在T2DM中根除幽门螺杆菌中的作用。该研究结果表明：根除失败组的维生素D平均浓度低于根除成功组且通过激活维生素D的使用将血清25-羟基维生素D升高至适当水平可以提高根除率。
（四）、维生素D对HP的作用机制
有研究表明维生素D3治疗通过激活PDIA3受体引起溶酶体降解功能恢复，从而促进PDIA3-STAT3蛋白复合物的核易位并随后上调MCOLN3通道，从而使溶酶体Ca（2+）释放增强和溶酶体酸化正常化。而溶酶体降解功能恢复后就可以驱动幽门螺杆菌通过自身溶酶体途径消除[22]。一种源自维生素D3分解的茚化合物，也具有抗菌作用。在WanibuchiK[23]等项研究中，使用维生素D2或维生素D3为原料合成了新的茚化合物。其研究结果表明，这种新合成的茚化合物的烷基具有与幽门螺杆菌膜脂质成分的二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺（di-14：0 PtdEtn）相互作用的关键构象，从而最终诱导了细菌的分解。另外，幽门螺杆菌显示出對诸如3-羰基类固醇，维生素D和茚化合物的脂质的细菌分解作用的高度敏感性[24]。这些脂质也被认为与幽门螺杆菌膜的肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺具有相互作用，并最终赋予该细菌杀菌作用。有研究表明维生素D3分解产物也可通过膜二甲基豆蔻酰-磷脂酰乙醇胺（di-14：0 PE）增强对幽门螺杆菌的有效杀菌作用[25]。
四、小结
血清维生素D低水平与幽门螺旋杆菌感染相关，联合维生素D补充剂是否可以提高HP的根除率尚待评估。这需要大样本随机病例对照来进一步验证，方便为以后HP的根除以及与HP感染相关疾病的治疗提供新的思路。所以说HP高感染率以及低根除率现如今还是我们面临的一大挑战。我们要继续对HP本身的生物特性、形态结构以及HP的致病机制进行研究，从而为根除HP寻求更有效治疗方法。
参考文献
[1] 郭启靖， 赵君慧， 沈存芳， 等. 青海地区幽门螺旋杆菌与胃癌的关系[J]. 临床医药文献电子杂志， 2017，4（77）：15216.
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[3] 刘文忠， 谢勇， 陆红， 等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J]. 胃肠病学， 2017，22（06）：346-360.
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[5] 戴立娜， 崔梅花. 影响幽门螺杆菌根除效果的相关因素[J]. 胃肠病学和肝病学杂志， 2015，24（06）：751-754.
[6] 张秋月， 周建华， 原江水， 等. 耐药幽门螺杆菌的治疗新策略[J]. 中国微生态学杂志， 2020，32（07）：842-848.
[7] 张夏霞， 李校天， 李沙， 等. 1，25-二羟维生素D_3对非酒精性脂肪性肝病的作用研究进展[J]. 实用临床医药杂志， 2019，23（22）：125-128.
[8] Liping Y， Xinjue H， Lan L， et al. Effect of vitamin D on Helicobacter pylori infection and eradication： A meta-analysis.[J]. Helicobacter， 2019，24（5）.
[9] Deniz M S， Gokhan S Z， Remzi B， et al. Vitamin D deficiency and risk of Helicobacter pylori infection in older adults： a cross-sectional study.[J]. Aging clinical and experimental research， 2019，31（7）.
[10] Guo L， Chen W， Zhu H， et al. H elicobacter pylori Induces Increased Expression of the Vitamin D Receptor in Immune Responses[J]. Helicobacter， 2014，19（1）.
[11] Ting G， Mengwen Z， Chen Z， et al. Association of Helicobacter pylori Infection with Vitamin D Deficiency in Infants and Toddlers.[J]. The American journal of tropical medicine and hygiene， 2020，102（3）.
[12] 杨舒， 张雷. 幽门螺旋杆菌致病与免疫机制的研究进展[J]. 中国病原生物学杂志， 2017，12（03）：283-285.
[13] Chmiela M， Gonciarz W. Molecular mimicry in Helicobacter pylori infections[J]. World Journal of Gastroenterology， 2017，23（22）：3964-3977.
[14] 崔璨璨， 李长锋， 张斌. 幽门螺旋杆菌感染治疗方案的研究现状和进展[J]. 吉林大学学报（医学版）， 2017，43（06）：1287-1290. [15] 曹少紅， 李敏. 益生菌预处理联合四联疗法对根除幽门螺杆菌的效果观察[J]. 安徽医药， 2018，22（05）：983-985.
[16] 孙晓雯， 金小晶. 幽门螺杆菌感染行为干预治疗的研究进展[J]. 医学综述， 2016，22（03）：544-547.
[17] 韩洋. 心理护理干预对消化性溃疡患者心理状态及疗效的影响[J]. 中国医药指南， 2019，17（29）：201.
[18] Shahawy M S E， Hemida M H， Metwaly I E， et al. The effect of vitamin D deficiency on eradication rates of Helicobacter pylori infection[J]. JGH Open， 2018，2（6）.
[19] Oguzhan Y， Tulay Y， Yuksel S， et al. The influence of vitamin D deficiency on eradication rates of Helicobacter pylori.[J]. Advances in clinical and experimental medicine ： official organ Wroclaw Medical University， 2017，26（9）.
[20] Han C， Ni Z， Yuan T， et al. Influence of serum vitamin D level on Helicobacter pylori eradication： A multi‐center， observational， prospective and cohort study[J]. Journal of Digestive Diseases， 2019，20（8）.
[21] Huang B， Yan S， Chen C， et al. Effect of 25-hydroxyvitamin D on Helicobacter pylori eradication in patients with type 2 diabetes[J]. Bin Huang;Shengju Yan;Chao Chen;Shandong Ye， 2019，131（3）.
[22] Hu， Zhang， Li， et al. Vitamin D3 activates the autolysosomal degradation function against Helicobacter pylori through the PDIA3 receptor in gastric epithelial cells[J]. Autophagy， 2019，15（4）.
[23] Wanibuchi K， Hosoda K， Ihara M， et al. Indene Compounds Synthetically Derived from Vitamin D Have Selective Antibacterial Action on Helicobacter pylori[J]. Lipids， 2018，53（4）.
[24] Shimomura H， Wanibuchi K， Hosoda K， et al. Unique responses of Helicobacter pylori to exogenous hydrophobic compounds[J]. Chemistry and Physics of Lipids， 2020，229.
[25] Wanibuchi K， Takezawa M， Hosoda K， et al. Antibacterial effect of indene on Helicobacter pylori correlates with specific interaction between its compound and dimyristoyl-phosphatidylethanolamine[J]. Chemistry and Physics of Lipids， 2020，227.
关键词：维生素D;幽门螺旋杆菌;四联疗法
一、概述
幽门螺旋杆菌其形态是一种弧形、盘曲状的革兰氏染色阴性细菌，其属于一种专性微需氧菌，在微氧条件下可以稳定生长[1]。Hp 在世界各地广泛存在，已有大量研究表明，Hp感染与慢性胃部炎症、消化性溃疡、以及胃部肿瘤等多种疾病有关。我国Hp 感染率约为50%～90%，高于发达国家平均水平（50%～70%），各年龄段的 Hp 感染率随年龄增加而增加，其中年龄在41岁到60岁之间为感染高发阶段，年龄超过61岁以上幽门螺旋杆菌的感染力则逐渐降低，各年龄段人群 Hp 感染率存在显著差异，而男女性别差异不明显;不同种族，不同信仰以及受教育程度的不同，Hp 感染同样存在较大差異，这可能与民族风俗、生活习惯、道德标准以及易感人群等原因有关[2]。目前我国常用含有铋剂的四联疗法清除HP[3]。研究发现，四联疗法总体的 HP 清除率仅占74.9%[4]。HP 清除失败主要与细菌产生了耐药性、质子泵抑制剂的代谢途径、宿主差异、服药时间长短、年龄、基础疾病以及病人依从性等多种因素有关[5]。文献报道细菌耐药是主要的原因[6]。一些前期的临床研究表明维生素D缺乏可能与幽门螺杆菌感染的风险增加有关，维生素D可以提高根除幽门螺杆菌的成功率。近来有研究表明，活性维生素 D 参与 幽门螺旋杆菌感染的发生与发展，可缓解幽门螺旋杆菌感染的疾病进程。
二、幽门螺旋杆菌与血清维生素D
维生素D是一种脂溶性维生素，属于环戊烷多氢菲类化合物，维生素D以维生素D2和维生素D3两种最主要的形式存在，其在维持体内钙磷代谢发挥着重要作用外还参与人体多种生理过程。维生素D主要是通过食物获得，也可通过阳光照射获得，后者通过阳光照射使得皮肤中 7-脱氢胆固醇（ 7-DHC） 转化为前维生素 D3，然后与血液中维生素D 结合蛋白（ DBP） 结合，在肝脏维生素D-25-羟化酶作用下转化为 25-羟基维生素 D3[25-（ OH） D3]，最终在肾脏中通过1α-羟化酶转化为 1，25-（ OH） 2D3从而发挥作用[7]。
目前多数研究结果支持维生素 D 和幽门螺旋杆菌感染之间具有相关性，在YangL等[8]的一项meta分析中证明幽门螺杆菌阳性患者的平均25（OH）D水平低于幽门螺杆菌阴性的患者，提示维生素D是幽门螺杆菌感染的保护因子。此外，维生素D可以提高根除幽门螺杆菌的成功率。在一项纳入414例患者的横断面研究中定义血清25（OH）维生素D含量低于20 ng / mL为维生素D缺乏症，结果表明幽门螺杆菌阳性组中维生素D缺乏症（<20 ng / mL）的患者多于幽门螺杆菌阴性组，维生素D缺乏可能与幽门螺杆菌感染的风险增加有关[9]。维生素D受体（VDR）是转录因子核受体家族的成员，其在先天免疫中起关键作用，研究表明幽门螺杆菌感染时胃上皮中VDR的表达上调;VDR在胃粘膜稳态和宿主免受幽门螺杆菌感染中起着重要作用[10]。还发现了儿童幽门螺旋杆菌感染患者的血清维生素D水平较低，在GaoT等[11]一项大型的横断面研究中，共纳入了6，896名婴幼儿进行研究，结果表明幽门螺杆菌阳性组血清维生素D缺乏症明显高于幽门螺旋杆菌阴性组（P<0.001）。
三、维生素D对幽门螺旋杆菌感染的治疗作用
（一）、幽门螺旋杆菌的致病机制
幽门螺旋杆菌是一种微需氧革兰染色阴性弧状细菌，在胃溃疡、十二指肠溃疡以及活动性胃炎等疾病中是重要的致病菌，另外也参与了胃黏膜的肠上皮化生、萎缩性胃炎等一些癌前病变的发生。幽门螺旋杆菌致病的复杂性与它的自身形态结构、产生的毒素和宿主本身的免疫因素密切相关[12]。也有文献报道幽门螺旋杆菌本身可以产生粘附素、炎症介质、细胞毒素并且能够减弱胃液的黏稠度，从而造成胃液的渗透性降低，增强了幽门螺旋杆菌的穿透性，使其能够在胃黏膜中扎根生存并且释放毒素，从而造成胃黏膜的损害，最终导致疾病的发生[13]。
（二）、目前根除幽门螺旋杆菌的常用方法以及存在问题
四联疗法（quadruple chemotherapy）即使用铋剂、质子泵抑制剂和2种生素联合根除 Hp 感染，是目前常用根除HP的治疗方案。常见的联合方案为质子泵抑制剂（PPI）+铋剂+四环素+甲硝唑或者质子泵抑制剂（PPI）+铋剂+四环素+呋喃唑酮，服用14天左右。停药4周后，复查 Hp的根除情况。但现在由于抗生素的使用，幽门螺旋杆菌对抗生素的耐药性越来越强，根除率也在逐渐下降[14]。这是目前我们面临的主要问题。也有文献报道益生菌联合四联方案有较好的根除效果[15]。其他的治疗方法如生活习惯干预[16]、心理干预[17]等。因此面对目前HP存在对抗生素的耐药性迫使人们寻求新的治疗方案，有研究表明血清维生素D水平与幽门螺旋杆菌的感染有一定程度的关联性。
（三）、维生素D水平与HP感染的临床性研究
近年来血清维生素D低水平与幽门螺旋杆菌易感性及是否根治成功成为热点研究。在一项研究中，定义第一组（充足）的维生素D≥20 ng / mL，而第二组（不足）的维生素D <20 ng / mL。结果表明，与成功治疗组相比，根除失败组的平均25[OH] D水平显着降低[18]。也有研究表明25-OH维生素D缺乏可能被认为是与根除幽门螺杆菌失败有关的危险因素，这可能导致在根除幽门螺杆菌之前需要补充维生素D[19]。AnticoA等对幽门螺杆菌感染性胃炎患者的血清维生素D浓度进行测定，表明血清维生素D低水平可能是胃黏膜上皮易被侵袭的诱因。在一项多中心观察性前瞻性队列研究中表明高水平的血清维生素D水平与低水平的血清维生素D相比前者幽门螺杆菌的根除率更高（P = 0.005）[20]。 各种研究报道了2型糖尿病（T2DM）的幽门螺杆菌根除率较低，再感染率更高。维生素D具有抗炎和免疫调节活性，据报道维生素D受体（VDR）在对幽门螺杆菌的抗菌活性中具有作用。在HuangB[21]等研究中，其目的是评估25-羟基维生素D在T2DM中根除幽门螺杆菌中的作用。该研究结果表明：根除失败组的维生素D平均浓度低于根除成功组且通过激活维生素D的使用将血清25-羟基维生素D升高至适当水平可以提高根除率。
（四）、维生素D对HP的作用机制
有研究表明维生素D3治疗通过激活PDIA3受体引起溶酶体降解功能恢复，从而促进PDIA3-STAT3蛋白复合物的核易位并随后上调MCOLN3通道，从而使溶酶体Ca（2+）释放增强和溶酶体酸化正常化。而溶酶体降解功能恢复后就可以驱动幽门螺杆菌通过自身溶酶体途径消除[22]。一种源自维生素D3分解的茚化合物，也具有抗菌作用。在WanibuchiK[23]等项研究中，使用维生素D2或维生素D3为原料合成了新的茚化合物。其研究结果表明，这种新合成的茚化合物的烷基具有与幽门螺杆菌膜脂质成分的二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺（di-14：0 PtdEtn）相互作用的关键构象，从而最终诱导了细菌的分解。另外，幽门螺杆菌显示出對诸如3-羰基类固醇，维生素D和茚化合物的脂质的细菌分解作用的高度敏感性[24]。这些脂质也被认为与幽门螺杆菌膜的肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺具有相互作用，并最终赋予该细菌杀菌作用。有研究表明维生素D3分解产物也可通过膜二甲基豆蔻酰-磷脂酰乙醇胺（di-14：0 PE）增强对幽门螺杆菌的有效杀菌作用[25]。
四、小结
血清维生素D低水平与幽门螺旋杆菌感染相关，联合维生素D补充剂是否可以提高HP的根除率尚待评估。这需要大样本随机病例对照来进一步验证，方便为以后HP的根除以及与HP感染相关疾病的治疗提供新的思路。所以说HP高感染率以及低根除率现如今还是我们面临的一大挑战。我们要继续对HP本身的生物特性、形态结构以及HP的致病机制进行研究，从而为根除HP寻求更有效治疗方法。
参考文献
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[17] 韩洋. 心理护理干预对消化性溃疡患者心理状态及疗效的影响[J]. 中国医药指南， 2019，17（29）：201.
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[22] Hu， Zhang， Li， et al. Vitamin D3 activates the autolysosomal degradation function against Helicobacter pylori through the PDIA3 receptor in gastric epithelial cells[J]. Autophagy， 2019，15（4）.
[23] Wanibuchi K， Hosoda K， Ihara M， et al. Indene Compounds Synthetically Derived from Vitamin D Have Selective Antibacterial Action on Helicobacter pylori[J]. Lipids， 2018，53（4）.
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