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【摘要】 目的：分析阿德福韦酯与恩替卡韦分别联合长效干扰素治疗e抗原阳性慢性乙肝的效果。方法：选取本院2014年8月-2018年3月收治的140例e抗原阳性慢性乙肝患者进行研究，按随机数字表法将其分为观察组与对照组，各70例。所有患者均给予聚乙二醇干扰素a-2a治疗，在此基础上，观察组联合恩替卡韦治疗，对照组联合阿德福韦酯治疗。治疗48周后比较两组患者的治疗效果、肝功能改善情况及并发症发生情况。结果：两组患者ALT复常率、HBeAg转换率及HBsAg转阴率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组HBeAg转阴率及HBV DNA转阴率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者ALT、AST、ALB和TBIL均较治疗前明显改善，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前后两组肝功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：联合聚乙二醇干扰素a-2a治療e抗原阳性慢性乙肝时，恩替卡韦疗效优于阿德福韦酯，但两者对肝功能的改善作用和安全性相近。
【关键词】 乙型肝炎; HBeAg阳性; 恩替卡韦; 聚乙二醇干扰素a-2a; 阿德福韦酯
【Abstract】 Objective：To investigate the treatment effects of Adefovir and Entecavir combined with Peginterferon a-2a in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B.Method：140 cases of HBeAg positive chronic hepatitis B were selected in our hospital from August 2014 to March 2018，and they were divided into observation group and control group according to random number table，70 cases in each group.All patients were treated with Peginterferon a-2a，on this basis，the observation group was treated with Entecavir and the control group was treated with Adefovir，after 48 weeks of treatment，the therapeutic effect，liver function and the occurrence of adverse reactions of the two groups were compared.Result：After treatment，there were no significant differences in ALT normalization rate，HBeAg conversion rate and HBsAg negative conversion rate between the two groups（P>0.05）.The negative rates of HBeAg and HBV DNA in the observation group were higher than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，ALT，AST，ALB and TBIL in the two groups were significantly improved compared with those before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no significant differences in liver function between the two groups before and after treatment（P>0.05）.There were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）.Conclusion：Entecavir is superior to Adefovir in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B，but both have similar effect and safety in improving liver function.
【Key words】 Hepatitis B; HBeAg positive; Entecavir; Peginterferon a-2a; AdefovirFirst-author’s address：Jiamusi Infectious Diseases Hospital，Jiamusi 154007，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.17.016
慢性乙肝通常指病程6个月以上的乙肝，慢性乙肝严重时可进展为重型肝炎，甚至发生肝硬化或肝癌[1]。有研究发现，超过40%～60%的慢性乙肝患者合并e抗原阳性[2]。而e抗原阳性患者体内病毒复制极为活跃，是肝硬化甚至肝癌发生的病理基础[3]。因此，抗病毒治疗是控制e抗原阳性慢性乙肝患者病情进展的关键措施[4]。核苷（酸）类似物与长效干扰素是抗病毒治疗的主要药物。两类药物作用靶点与机制不同，联合用药能够发挥协同作用[5]。还有研究证实，核苷（酸）类似物与长效干扰素联合用药能够有效降低耐药突变风险[6]。恩替卡韦和阿德福韦酯是核苷（酸）类似物中有效性和安全性较好的两种[7]。本研究对两者分别联合长效干扰素治疗e抗原阳性慢性乙肝患者的效果进行比较，现将结果报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2014年8月-2018年3月
收治的140例e抗原阳性慢性乙肝患者进行研究，按随机数字表法分为观察组与对照组，各70例。纳入标准：半年内未接受抗病毒治疗;HBeAg阳性持续时间≥半年;HBV DNA≥5 log10 copies/mL;HBsAg阳性持续时间≥半年;总胆红素（TBIL）≤2×ULN;谷丙转氨酶（ALT）≤10×ULN。排除标准：合并其他类型肝炎;肝硬化;合并巨细胞病毒、HIV病毒或EB病毒感染;代谢性或酒精性肝病;合并其他部位恶性肿瘤;合并重要脏器功能障碍;妊娠期妇女;合并糖尿病;药物过敏者。研究经本院医学伦理委员会批准，患者入组前均签署知情同意书。
1.2 治疗方法 两组患者入组后均给予聚乙二醇干扰素a-2a（生产厂家：上海罗氏制药有限公司，批准文号：国药准字J20070055，规格：180 μg︰0.5 mL）治疗，180 μg/次，经皮下注射给药，每周1次。观察组患者在此基础上联合恩替卡韦（生产厂家：海南中和药业有限公司，批准文号：国药准字H20100065，规格：0.5 mg/粒）治疗，0.5 mg/次，1次/d;对照组患者在此基础上联合阿德福韦酯（生产厂家：悦康药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20110088，规格：10 mg/片）治疗，10 mg/次，1次/d。两组患者均连续治疗48周后观察治疗效果。
1.3 观察指标与评价标准 治疗结束后观察两组患者ALT复常、HBeAg转阴、HBeAg转换、HBV DNA转阴及HBsAg转阴情况。ALT复常：血清ALT<40 U/mL;HBeAg转阴：治疗后未检测到HBeAg;HBeAg转换：治疗后HBeAg消失，HBeAb转阳;HBV DNA转阴：治疗后HBV DNA<1 000 copies/mL;HBsAg转阴：治疗后未检测到HBsAg。肝功能：治疗前后检测血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）表达水平变化情况，检测方法为酶联免疫法。不良反应：记录治疗期间药物相关不良反应发生情况。
1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般资料比较 观察组70例患者，男41例，女29例，年龄23～46岁，平均（33.17±11.05）岁，病程1～8年，平均（4.31±1.26）年。对照组70例患者，男37例，女33例，年龄21～45岁，平均（32.89±10.73）岁，病程1～7年，平均（4.25±1.32）年。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组患者治疗效果比较 治疗后，两组患者ALT复常率、HBeAg转换率及HBsAg转阴率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;观察组HBeAg转阴率及HBV DNA转阴率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 两组患者肝功能改善情况比较 治疗后，两组患者ALT、AST、ALB和TBIL均较治疗前明显改善，差异均有统计学意义（P<0.05）;但治疗前后两组肝功能指标组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.4 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。
3 讨论
抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。有研究证实，乙肝病毒复制过程受到抑制后患者肝脏损伤能够得到有效缓解，从而得到延缓病情进展的目的[8]。核苷（酸）类似物和干扰素是抗病毒治疗的主要药物。干扰素对病毒并无直接抑制或杀伤作用。作为广谱抗生素，干扰素与受体结合后可诱导抗病毒蛋白的产生，从而加速HBeAg和HBeAb的转换[9]。聚乙二醇干扰素是长效干扰素的典型代表。Ren等[10]的研究发现，聚乙二醇干扰素肾脏代谢率较普通干扰素低40%，抗病毒作用更为持久。而核苷（酸）类似物是通过与HBV DNA聚合酶及逆转录酶的ATP位点竞争性结合，达到终止HBV DNA复制的目的。核苷（酸）类似物目前在临床上较为常用的有替米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、替诺福韦酯及拉米夫定等药物[11]。有研究发现拉米夫定与长效干扰素联合用药抗病毒效果并无明显改善[12]。而替比夫定与长效干扰素联合用药可能导致周围神经病变风险增高[13]。但关于恩替卡韦及阿德福韦酯与长效干扰素联合用药的优劣性尚无明确定论。
本研究发现，两组患者治疗后ALT复常率、HBeAg转换率及HBsAg转阴率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但观察組HBeAg转阴率及HBV DNA转阴率均明显高于对照组（P<0.05）。该结果表明阿德福韦酯与恩替卡韦分别与长效干扰素联合用药均能取得良好的病毒学应答，其中恩替卡韦与长效干扰素联合用药的抗病毒作用优于阿德福韦酯与长效干扰素联合用药。但也有研究认为，阿德福韦酯抗病毒疗效随时间延长而增高[14]。而本研究仅比较了治疗48周时两种方案疗效，长期疗效有待进一步观察。有研究证实，HBsAg血清表达水平和肝细胞内超螺旋共价、闭合、环状DNA分子（cccDNA）呈线性正相关，是肝细胞感染HBV的评价指标[15]。黄文峰等[16]的研究发现恩替卡韦与干扰素联合用药时HBsAg降幅显著高于阿德福韦酯与干扰素联合用药，提示与干扰素联合用药时恩替卡韦对肝功能保护作用优于阿德福韦酯。但在本研究中两组HBsAg转阴率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究也对两组患者肝功能改善情况进行观察，结果发现治疗后两组患者ALT、AST、ALB和TBIL均较治疗前明显改善，但治疗前后两组肝功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。该结果表明联合用药能够有效改善e抗原阳性慢性乙肝患者肝功能，但两种治疗方案的改善作用相近。
【关键词】 乙型肝炎; HBeAg阳性; 恩替卡韦; 聚乙二醇干扰素a-2a; 阿德福韦酯
【Abstract】 Objective：To investigate the treatment effects of Adefovir and Entecavir combined with Peginterferon a-2a in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B.Method：140 cases of HBeAg positive chronic hepatitis B were selected in our hospital from August 2014 to March 2018，and they were divided into observation group and control group according to random number table，70 cases in each group.All patients were treated with Peginterferon a-2a，on this basis，the observation group was treated with Entecavir and the control group was treated with Adefovir，after 48 weeks of treatment，the therapeutic effect，liver function and the occurrence of adverse reactions of the two groups were compared.Result：After treatment，there were no significant differences in ALT normalization rate，HBeAg conversion rate and HBsAg negative conversion rate between the two groups（P>0.05）.The negative rates of HBeAg and HBV DNA in the observation group were higher than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，ALT，AST，ALB and TBIL in the two groups were significantly improved compared with those before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no significant differences in liver function between the two groups before and after treatment（P>0.05）.There were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）.Conclusion：Entecavir is superior to Adefovir in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B，but both have similar effect and safety in improving liver function.
【Key words】 Hepatitis B; HBeAg positive; Entecavir; Peginterferon a-2a; AdefovirFirst-author’s address：Jiamusi Infectious Diseases Hospital，Jiamusi 154007，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.17.016
慢性乙肝通常指病程6个月以上的乙肝，慢性乙肝严重时可进展为重型肝炎，甚至发生肝硬化或肝癌[1]。有研究发现，超过40%～60%的慢性乙肝患者合并e抗原阳性[2]。而e抗原阳性患者体内病毒复制极为活跃，是肝硬化甚至肝癌发生的病理基础[3]。因此，抗病毒治疗是控制e抗原阳性慢性乙肝患者病情进展的关键措施[4]。核苷（酸）类似物与长效干扰素是抗病毒治疗的主要药物。两类药物作用靶点与机制不同，联合用药能够发挥协同作用[5]。还有研究证实，核苷（酸）类似物与长效干扰素联合用药能够有效降低耐药突变风险[6]。恩替卡韦和阿德福韦酯是核苷（酸）类似物中有效性和安全性较好的两种[7]。本研究对两者分别联合长效干扰素治疗e抗原阳性慢性乙肝患者的效果进行比较，现将结果报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2014年8月-2018年3月
收治的140例e抗原阳性慢性乙肝患者进行研究，按随机数字表法分为观察组与对照组，各70例。纳入标准：半年内未接受抗病毒治疗;HBeAg阳性持续时间≥半年;HBV DNA≥5 log10 copies/mL;HBsAg阳性持续时间≥半年;总胆红素（TBIL）≤2×ULN;谷丙转氨酶（ALT）≤10×ULN。排除标准：合并其他类型肝炎;肝硬化;合并巨细胞病毒、HIV病毒或EB病毒感染;代谢性或酒精性肝病;合并其他部位恶性肿瘤;合并重要脏器功能障碍;妊娠期妇女;合并糖尿病;药物过敏者。研究经本院医学伦理委员会批准，患者入组前均签署知情同意书。
1.2 治疗方法 两组患者入组后均给予聚乙二醇干扰素a-2a（生产厂家：上海罗氏制药有限公司，批准文号：国药准字J20070055，规格：180 μg︰0.5 mL）治疗，180 μg/次，经皮下注射给药，每周1次。观察组患者在此基础上联合恩替卡韦（生产厂家：海南中和药业有限公司，批准文号：国药准字H20100065，规格：0.5 mg/粒）治疗，0.5 mg/次，1次/d;对照组患者在此基础上联合阿德福韦酯（生产厂家：悦康药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20110088，规格：10 mg/片）治疗，10 mg/次，1次/d。两组患者均连续治疗48周后观察治疗效果。
1.3 观察指标与评价标准 治疗结束后观察两组患者ALT复常、HBeAg转阴、HBeAg转换、HBV DNA转阴及HBsAg转阴情况。ALT复常：血清ALT<40 U/mL;HBeAg转阴：治疗后未检测到HBeAg;HBeAg转换：治疗后HBeAg消失，HBeAb转阳;HBV DNA转阴：治疗后HBV DNA<1 000 copies/mL;HBsAg转阴：治疗后未检测到HBsAg。肝功能：治疗前后检测血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）表达水平变化情况，检测方法为酶联免疫法。不良反应：记录治疗期间药物相关不良反应发生情况。
1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般资料比较 观察组70例患者，男41例，女29例，年龄23～46岁，平均（33.17±11.05）岁，病程1～8年，平均（4.31±1.26）年。对照组70例患者，男37例，女33例，年龄21～45岁，平均（32.89±10.73）岁，病程1～7年，平均（4.25±1.32）年。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组患者治疗效果比较 治疗后，两组患者ALT复常率、HBeAg转换率及HBsAg转阴率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;观察组HBeAg转阴率及HBV DNA转阴率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 两组患者肝功能改善情况比较 治疗后，两组患者ALT、AST、ALB和TBIL均较治疗前明显改善，差异均有统计学意义（P<0.05）;但治疗前后两组肝功能指标组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.4 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。
3 讨论
抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。有研究证实，乙肝病毒复制过程受到抑制后患者肝脏损伤能够得到有效缓解，从而得到延缓病情进展的目的[8]。核苷（酸）类似物和干扰素是抗病毒治疗的主要药物。干扰素对病毒并无直接抑制或杀伤作用。作为广谱抗生素，干扰素与受体结合后可诱导抗病毒蛋白的产生，从而加速HBeAg和HBeAb的转换[9]。聚乙二醇干扰素是长效干扰素的典型代表。Ren等[10]的研究发现，聚乙二醇干扰素肾脏代谢率较普通干扰素低40%，抗病毒作用更为持久。而核苷（酸）类似物是通过与HBV DNA聚合酶及逆转录酶的ATP位点竞争性结合，达到终止HBV DNA复制的目的。核苷（酸）类似物目前在临床上较为常用的有替米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、替诺福韦酯及拉米夫定等药物[11]。有研究发现拉米夫定与长效干扰素联合用药抗病毒效果并无明显改善[12]。而替比夫定与长效干扰素联合用药可能导致周围神经病变风险增高[13]。但关于恩替卡韦及阿德福韦酯与长效干扰素联合用药的优劣性尚无明确定论。
本研究发现，两组患者治疗后ALT复常率、HBeAg转换率及HBsAg转阴率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但观察組HBeAg转阴率及HBV DNA转阴率均明显高于对照组（P<0.05）。该结果表明阿德福韦酯与恩替卡韦分别与长效干扰素联合用药均能取得良好的病毒学应答，其中恩替卡韦与长效干扰素联合用药的抗病毒作用优于阿德福韦酯与长效干扰素联合用药。但也有研究认为，阿德福韦酯抗病毒疗效随时间延长而增高[14]。而本研究仅比较了治疗48周时两种方案疗效，长期疗效有待进一步观察。有研究证实，HBsAg血清表达水平和肝细胞内超螺旋共价、闭合、环状DNA分子（cccDNA）呈线性正相关，是肝细胞感染HBV的评价指标[15]。黄文峰等[16]的研究发现恩替卡韦与干扰素联合用药时HBsAg降幅显著高于阿德福韦酯与干扰素联合用药，提示与干扰素联合用药时恩替卡韦对肝功能保护作用优于阿德福韦酯。但在本研究中两组HBsAg转阴率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究也对两组患者肝功能改善情况进行观察，结果发现治疗后两组患者ALT、AST、ALB和TBIL均较治疗前明显改善，但治疗前后两组肝功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。该结果表明联合用药能够有效改善e抗原阳性慢性乙肝患者肝功能，但两种治疗方案的改善作用相近。