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【摘要】氟喹诺酮药物在临床中的应用广泛，效果理想，近年来这一类药物的研制工作不断开展，取得了一定成就，同时有许多工作人员，在探索氟喹诺酮药物中间体的合成工艺。本文分析了常见氟喹诺酮药物中间体及其合成方法，为这一环节工作的开展提供参考。
【关键词】氟喹诺酮药物;中间体;合成方法
【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）07-078-01
氟喹诺酮于1979年问世，对支原体、衣原体、革兰阳性菌及阴性菌，均可发挥广谱抗菌效果。这一类药物有“超抗生素”之称[1]，自其问世之后，此类药物成为了抗菌药物领域内最有活力的药物，在这一背景下，对氟喹诺酮中间体的研发工作，日益受到药物制造领域的重视。
一、氟喹诺酮药物介绍
氟喹诺酮为喹诺酮类药物中的一种，也称为吡啶酮酸类，是一种化学合成药物，可对细菌DNA旋转酶进行抑制，影响DNA功能、形态，干扰细菌DNA的转录、复制、重组及转运，进而发挥杀菌效果[2，3]。目前这一类药物主要用来对骨关节、腹腔、皮肤软组织、呼吸道、肠道、尿路等各处感染进行治疗，且治疗效果优良。临床中常用的氟喹诺酮药物种类繁多，如诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、环丙沙星及依诺沙星等，近年来，医药领域又研制出了氟喹诺酮新品种，如妇罗沙星、洛美沙星、莫西沙星等。
二、氟喹诺酮药物中间体的合成情况
氟喹诺酮药物中间体种类繁多，下文将分别对这些中间体的合成展开分析：
（一）4-氯丁酰氯
4-氯丁酰氯为重要有机合成中间体，是氟喹诺酮药物环丙沙星、斯帕沙星等的中间体，同时在农业领域中也有较多应用，农业领域可借助这一中间体制备植物保护剂、杀虫剂等，同时其也是甘膦这一除草剂的中间体。生产4-氯丁酰氯的方法，所用原料为r-丁内酯，氯化剂选氯化亚砜，借助氯化锌的催化作用，开环氯化后可得，收率约为87%。这一合成过程的优点是操作简便，原材料价格低廉，可以开展工业化生产，缺点是成本较高[4]，容易产生废水、废料及废气。
在合成过程中，先取无水氯化锌1.5g，置于氯化亚砜（20ml）中配成混合液备用，之后取r-丁内酯19ml，放在三口烧瓶内，瓶容量为100ml，一边搅拌，一边将氯化亚砜于氯化锌的混合液滴入其中，在油浴下，进行22h加热。在1.33kPa下，减压蒸馏，将馏分行1次减压蒸馏，获取馏分，得到4-氯丁酰氯。
（二）2-丙酮氧基-3，4-二氟硝基苯
2-丙酮氧基-3，4-二氟硝基苯是氧氟沙星合成中的中间体，氧氟沙星在制作中，将2-丙酮氧基-3，4-二氟硝基苯作为原料，经过還原-环合-拆分-水解-取代等过程，即可制得这一药物。环合环节中，因需对多聚磷酸进行中和，故而需要消耗许多KOH，但中和反应产生的磷酸钾盐系列可以从废水中分离出来作为化肥，符合原子经济性理念。在制药过程中，2-丙酮氧基-3，4-二氟硝基苯中间体合成，可先将2，3，4-三氟硝基苯2位上氟水解成酚，得到的产物再与一氯丙酮发生取代反应来制备，该工艺可以将反应中尚未使用的KOH回收，重复利用，这样不需再加入新的物质，能够降低制造成本，符合制药工业的相应需求。借助2-丙酮氧基-3，4-二氟硝基苯生产的氧氟沙星，纯度为97.5%左右，收率为70.2%左右，工业应用前景可观[5]。
（三）溴代环丙烷和环丙烷甲酸
溴代环丙烷和环丙烷甲酸，都是氟喹诺酮药物合成的中间体。环丙烷甲酸可发生溴化、脱羧反应，转化成溴代环丙烷。现阶段，合成环丙烷甲酸的途径很多，如可借助HCl/ZnCl2催化之下，通过r-丁内酯、氯化亚砜，制作r-氯丁酰氯，之后经过酯化及关环水解反应，可合成环丙烷甲酸。不过，这一合成过程的收率相对较低，在实际应用中，可将r-丁内酯开环、氯化、酯化等反应一步完成，促使反应收率提高，且操作比较简单。
（四）2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯
诺氟沙星为第3代的喹诺酮药物，从分子结构来看，其N-1位置上，是对氟苯基，而7-位置上，是甲基哌嗪基团。因具有这一种结构，诺氟沙星的抗菌性能十分突出，对于革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌，均可发挥理想的抗菌效果。和环丙沙星比，诺氟沙星的抗菌性能更为理想。国外是用碳酸二乙酯、2，4-二氯-5-氟苯乙酮为原料来生产，不过这一操作工艺十分复杂，对设备有较高要求，且原材料的价格较高，这对技术推广造成了一定困难。国内有许多制药企业，将2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯作为原料，制作诺氟沙星，价格更为低廉，且无需应用危险度高、价格相对昂贵的氢化钠，整体操作简单，工艺流程较短，生产成本低。另外，这一类原料可借助酸性催化剂的作用，形成烯醇醚，这一物质和对氯苯胺极易结合，形成烯胺酮酯这一类中间体，这一中间体在碱性环境中，可以顺利闭环，操作更为简便。
三、结束语
现阶段，氟喹诺酮药物已经成为抗菌药物中十分常见、应用广泛的种类，其发展速度远超头孢类抗生素。氟喹诺酮药物中间体的制作，一般依赖于有机合成技术，通常会涉及许多生产工艺，如光反应、手性反应等，而部分新工艺，因能够缩短反应时间、降低制作成本等优势，获得了广泛关注。氟喹诺酮药物的临床应用前景广阔，故而其中间体的合成工艺也有广阔的研究及应用前景，我们需要重视其合成工艺研究，不断提升中间体合成效率，助推药物制造领域的发展。
参考文献：
[1]马乔. 分析喹诺酮类抗菌药物的临床不良反应调查[J]. 中国实用医药， 2019， 014（003）：141-142.
[2]周剑， 张丽媛， 王敏，等. 氟喹诺酮混合溶液标准物质研制[J]. 化学分析计量， 2020， 029（002）：1-7.
[3]梁桂芬. 禽病防治中氟喹诺酮药物应用分析[J]. 兽医导刊， 2019， 000（004）：193-194.
[4]陈浩. 介质阻挡放电低温等离子体氧化降解喹诺酮类抗生素的研究[D]. 青岛，山东大学， 2020.
[5]李文森， 张文琦. 一种氟喹诺酮类中间体2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法：， CN109734581A[P]. 2019.
作者简介：张中剑，（1981-9），性别：男，民族：汉族，籍贯：江苏高邮，职务： 研发主管，职称：工程师，学历：硕士，研究方向：原料药及中间体合成工艺研发。
【关键词】氟喹诺酮药物;中间体;合成方法
【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）07-078-01
氟喹诺酮于1979年问世，对支原体、衣原体、革兰阳性菌及阴性菌，均可发挥广谱抗菌效果。这一类药物有“超抗生素”之称[1]，自其问世之后，此类药物成为了抗菌药物领域内最有活力的药物，在这一背景下，对氟喹诺酮中间体的研发工作，日益受到药物制造领域的重视。
一、氟喹诺酮药物介绍
氟喹诺酮为喹诺酮类药物中的一种，也称为吡啶酮酸类，是一种化学合成药物，可对细菌DNA旋转酶进行抑制，影响DNA功能、形态，干扰细菌DNA的转录、复制、重组及转运，进而发挥杀菌效果[2，3]。目前这一类药物主要用来对骨关节、腹腔、皮肤软组织、呼吸道、肠道、尿路等各处感染进行治疗，且治疗效果优良。临床中常用的氟喹诺酮药物种类繁多，如诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、环丙沙星及依诺沙星等，近年来，医药领域又研制出了氟喹诺酮新品种，如妇罗沙星、洛美沙星、莫西沙星等。
二、氟喹诺酮药物中间体的合成情况
氟喹诺酮药物中间体种类繁多，下文将分别对这些中间体的合成展开分析：
（一）4-氯丁酰氯
4-氯丁酰氯为重要有机合成中间体，是氟喹诺酮药物环丙沙星、斯帕沙星等的中间体，同时在农业领域中也有较多应用，农业领域可借助这一中间体制备植物保护剂、杀虫剂等，同时其也是甘膦这一除草剂的中间体。生产4-氯丁酰氯的方法，所用原料为r-丁内酯，氯化剂选氯化亚砜，借助氯化锌的催化作用，开环氯化后可得，收率约为87%。这一合成过程的优点是操作简便，原材料价格低廉，可以开展工业化生产，缺点是成本较高[4]，容易产生废水、废料及废气。
在合成过程中，先取无水氯化锌1.5g，置于氯化亚砜（20ml）中配成混合液备用，之后取r-丁内酯19ml，放在三口烧瓶内，瓶容量为100ml，一边搅拌，一边将氯化亚砜于氯化锌的混合液滴入其中，在油浴下，进行22h加热。在1.33kPa下，减压蒸馏，将馏分行1次减压蒸馏，获取馏分，得到4-氯丁酰氯。
（二）2-丙酮氧基-3，4-二氟硝基苯
2-丙酮氧基-3，4-二氟硝基苯是氧氟沙星合成中的中间体，氧氟沙星在制作中，将2-丙酮氧基-3，4-二氟硝基苯作为原料，经过還原-环合-拆分-水解-取代等过程，即可制得这一药物。环合环节中，因需对多聚磷酸进行中和，故而需要消耗许多KOH，但中和反应产生的磷酸钾盐系列可以从废水中分离出来作为化肥，符合原子经济性理念。在制药过程中，2-丙酮氧基-3，4-二氟硝基苯中间体合成，可先将2，3，4-三氟硝基苯2位上氟水解成酚，得到的产物再与一氯丙酮发生取代反应来制备，该工艺可以将反应中尚未使用的KOH回收，重复利用，这样不需再加入新的物质，能够降低制造成本，符合制药工业的相应需求。借助2-丙酮氧基-3，4-二氟硝基苯生产的氧氟沙星，纯度为97.5%左右，收率为70.2%左右，工业应用前景可观[5]。
（三）溴代环丙烷和环丙烷甲酸
溴代环丙烷和环丙烷甲酸，都是氟喹诺酮药物合成的中间体。环丙烷甲酸可发生溴化、脱羧反应，转化成溴代环丙烷。现阶段，合成环丙烷甲酸的途径很多，如可借助HCl/ZnCl2催化之下，通过r-丁内酯、氯化亚砜，制作r-氯丁酰氯，之后经过酯化及关环水解反应，可合成环丙烷甲酸。不过，这一合成过程的收率相对较低，在实际应用中，可将r-丁内酯开环、氯化、酯化等反应一步完成，促使反应收率提高，且操作比较简单。
（四）2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯
诺氟沙星为第3代的喹诺酮药物，从分子结构来看，其N-1位置上，是对氟苯基，而7-位置上，是甲基哌嗪基团。因具有这一种结构，诺氟沙星的抗菌性能十分突出，对于革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌，均可发挥理想的抗菌效果。和环丙沙星比，诺氟沙星的抗菌性能更为理想。国外是用碳酸二乙酯、2，4-二氯-5-氟苯乙酮为原料来生产，不过这一操作工艺十分复杂，对设备有较高要求，且原材料的价格较高，这对技术推广造成了一定困难。国内有许多制药企业，将2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯作为原料，制作诺氟沙星，价格更为低廉，且无需应用危险度高、价格相对昂贵的氢化钠，整体操作简单，工艺流程较短，生产成本低。另外，这一类原料可借助酸性催化剂的作用，形成烯醇醚，这一物质和对氯苯胺极易结合，形成烯胺酮酯这一类中间体，这一中间体在碱性环境中，可以顺利闭环，操作更为简便。
三、结束语
现阶段，氟喹诺酮药物已经成为抗菌药物中十分常见、应用广泛的种类，其发展速度远超头孢类抗生素。氟喹诺酮药物中间体的制作，一般依赖于有机合成技术，通常会涉及许多生产工艺，如光反应、手性反应等，而部分新工艺，因能够缩短反应时间、降低制作成本等优势，获得了广泛关注。氟喹诺酮药物的临床应用前景广阔，故而其中间体的合成工艺也有广阔的研究及应用前景，我们需要重视其合成工艺研究，不断提升中间体合成效率，助推药物制造领域的发展。
参考文献：
[1]马乔. 分析喹诺酮类抗菌药物的临床不良反应调查[J]. 中国实用医药， 2019， 014（003）：141-142.
[2]周剑， 张丽媛， 王敏，等. 氟喹诺酮混合溶液标准物质研制[J]. 化学分析计量， 2020， 029（002）：1-7.
[3]梁桂芬. 禽病防治中氟喹诺酮药物应用分析[J]. 兽医导刊， 2019， 000（004）：193-194.
[4]陈浩. 介质阻挡放电低温等离子体氧化降解喹诺酮类抗生素的研究[D]. 青岛，山东大学， 2020.
[5]李文森， 张文琦. 一种氟喹诺酮类中间体2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法：， CN109734581A[P]. 2019.
作者简介：张中剑，（1981-9），性别：男，民族：汉族，籍贯：江苏高邮，职务： 研发主管，职称：工程师，学历：硕士，研究方向：原料药及中间体合成工艺研发。