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“一早就可以看到他在病房忙碌的情形——询问病人治疗的情况、嘱咐病人应该注意的事项,最大的优点就是为人随和,不管是病人还是家属提出的问题都能耐心地回答。”
“对于我们这些病人,梁主任更是非常关爱,我算是遇到了一位对的医生!”
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打开“好大夫在线”,同济大学附属同济医院血液科主任梁爱斌敬业、负责的形象跃然眼前。“要想成为一名称职的血液科医生,分子生物学和免疫学是专业基础;要想成为一名优秀的血液科医生,既要有过硬的临床专业技能,还要具备非常强的细胞生物实验能力。”梁爱斌说。从事血液系统肿瘤及传染病的预防和诊治工作20多年,他始终夯实着自己和团队的业务能力,以满腔的热情致力于提高血液病患者的生活质量,降低他们的疾病负担,为他们撑起生命的晴空。
抓住创新这只“牛鼻子”
人们常把健康比作1,事业、家庭、名誉、财富等就是1后面的0,人生圆满全系于1的稳固。在梁爱斌看来,“1的稳固”需要有不断发展的医学创新来作为强大的后盾,而如何推动医学科技创新“加速度”前进,是一个研究型医生的必答题。
同济大学附属同济医院血液科有一个代表性的平台——单细胞水平血液肿瘤干细胞创新研究平台。肿瘤干细胞被广泛认为是肿瘤形成的“种子”细胞,在肿瘤发生、维持、转移与复发过程中均发挥着关键性作用。针对肿瘤干细胞进行靶向治疗是未来肿瘤治疗最有效的策略之一,为肿瘤治疗指出了新方向。然而,肿瘤干细胞数量稀少,分离及纯化较难,成为肿瘤干细胞研究的关键性技术瓶颈问题。梁爱斌团队的解决方案就是利用单细胞转录组测序技术与加权基因共表达网络(WGCNA)分析方法相结合建立起了一个新型平台,对血液肿瘤干细胞进行分析研究。对此,Cell杂志给予了高度赞扬,认为“这项单细胞转录组测序技术开启了单细胞遗传学及干细胞生物学领域的新纪元”。
诚如其言,利用该平台,梁爱斌团队不仅解决了肿瘤干细胞数量稀少这一瓶颈问题,还有效地分析了肿瘤干细胞群体内的异质性,筛选出血液肿瘤干细胞的特异性标志物。其中,CD244和CD274有望成为白血病治疗的新靶点;Alox5的抑制剂——Zileuton具有高效抗肿瘤作用以及较低的血液学毒副作用,有望成为针对骨髓增生性疾病(MPN)和慢性粒细胞白血病(CML)肿瘤干细胞靶向干预的临床治疗方法。
白血病究竟要怎么治疗?作为一位临床医生,梁爱斌思考的显然不只是靶向干预。多年临床过程中,他发现部分患者对化疗药物会迅速产生耐药性,往往预后不良,“但是常规化疗又是如今白血病的主要治疗手段”。他希望能够缓和这种矛盾,途径就是减少白血病耐药的发生。近年流行观点认为:异常的DNA损伤修复系统在白血病细胞的耐药中发挥着重要作用,而“乙酰化”是改变蛋白质功能最主要的修饰方式之一。
基于单细胞水平血液肿瘤干细胞创新研究平台,梁爱斌团队在国际上首先提出“DNA损伤反应关键基因通过维持白血病干细胞基因组的稳定性进而调控其自我更新能力”这一科学观点,并获得2016年度国家重点研发计划“政府间国际科技创新合作”重点专项的立项。他们的研究发现,组蛋白去乙酰化酶HDAC3通过调控AKT乙酰化,改变其自身的磷酸化水平而影响白血病细胞的DNA损伤修复能力,丙戊酸钠(VPA)可通过靶向抑制HDAC3而减少白血病耐药的发生。2017年,该成果发表在权威期刊Leukemia上。该成果的提出,意味着白血病细胞DNA损伤反应的乙酰化调控相关因子及信号通路将成为白血病干预的新途径及潜在的药物靶点。目前,梁爱斌团队正在牵头开展有关去乙酰化酶抑制剂联合常规化疗治疗AML的多中心大样本临床研究,以期实现靶向干预HDAC3/AKT信号通路的临床应用转化,这对降低AML耐药的发生,改善患者的预后,具有重要的理论和现实意义。
“化疗有它的历史贡献,不能一味地否定,尤其在早期肿瘤细胞负荷过大时,完全可以降低负荷。但细胞治疗是个很好的方法,我们努力的方向就是要逐步把化疗给边缘化。”梁爱斌表示。他看中的是嵌合抗原受体T细胞(CART)治疗。这是近年来迅速发展起来的肿瘤过继免疫治疗性手段,通过识别肿瘤相关抗原的单链可变区和胞内信号域在体外进行人工基因重组,生成重组质粒,通过转染至患者T细胞,使患者T细胞表达肿瘤抗原受体,CART细胞能克服体内依赖MHC介导的杀瘤机制,并能特异性识别肿瘤细胞而进行准确性杀伤,在体内外试验中显示出良好的靶向性。
自2015年起,梁爱斌团队紧跟国际血液肿瘤免疫治疗的风向标,在国内率先开展CART治疗难治复发性血液肿瘤的基础和临床研究。2016年,“CART细胞精准靶向治疗B细胞恶性肿瘤标准体系的建立和应用推广”项目获得上海市申康创新项目资助,通过多中心临床实验研究,首次获得CART细胞疗法在中国临床应用中安全性和有效性的统计数据;阐明了CART体内增殖及发挥疗效的关键因素和途径,为实现CART细胞制备及临床治疗体系的标准化及大规模临床应用奠定基础,也为开发下一代的新型CART细胞提供了方向。该研究项目已申報国际临床实验,目前已接受来自国内外30余家单位推荐的复发难治急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤患者的CART治疗,使90%的复发难治性B细胞急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤患者及50%的淋巴瘤患者疾病得到有效控制,令这些走投无路的患者绝处逢生,获得了极大的社会效益,也在行业内形成了良好的口碑。
这几年,梁爱斌积极参与CART治疗相关学术交流活动,并在《中华血液学》杂志发表关于CART治疗中的细胞因子风暴的判定及治疗规范,全力推动CART治疗在中国的发展。但他并没有盲目,反而十分清醒地认识到,CART治疗的效果因人而异,还有许多潜能没有挖掘出来,他和团队肩负的担子还很重。
2004年,伍渝江牵头申请了甘肃省自然科学基金项目“数学物理方程的现代数值方法研究”。该课题致力于探讨增量未知元这类现代数值方法对数学物理方程求解的研究;完成这类数值方法低维问题到高维问题的自然过渡,线性问题到非线性问题的必然转化,一致网格到非一致网格的合理推广,低阶公式到高阶公式的顺利升级;从理论和数值实验多侧面完善一类数理方程的现代数值计算方法,为不断出现的復杂问题的分类解决探索出一条新路。
20世纪末,以近似惯性流形理论为基础的现代数值方法——非线性伽辽金方法在流体力学,尤其在纳维-斯托克斯方程数值计算方面运用得相当成功。如何改造这类方法使之具有更好的适应性已经受到数学家、数值分析专家的普遍关注。同时,与此同源的另一类现代数值方法——增量未知元方法也应运而生。方法诞生以来,经过许多学者多年的努力,已在求解数学物理方程,特别在非定常问题解的长期行为方面获得较大进展。增量未知元方法成为研究各种数学物理方程数值解法的有力工具。
进入21世纪后,虽然从事该领域研究的学者日益增多,相关成果日增,但是仍存在基本的理论结果不完善、不严格等问题,而在国内,有关的研究和结果更是稀少。因此,伍渝江率领团队抓住机遇,形成特色,利用理论熟悉、方向相同、准备充分的优势,致力于做出创新成果,攀登学术制高点。他们发展出一套比较完整的数学物理方程的新型的现代数值计算方法,在吸引子逼近和近似惯性流形层次上考虑增量未知元方法的研究,做出了具有一定水平的代表性工作,在国内外发表了多篇核心期刊和SCI论文。
尽管目前国际上已将有关近似惯性流形方法、增量未知元方法发展到顶盖驱动方腔流形式的二维不可压缩Navier- Stokes方程的数值计算,但其高效能计算问题研究尚处于起步阶段。因此,2014年伍渝江又牵头申请了国家自然科学基金面上项目“基于不可压缩流体计算的高效能复预处理算法研究”。
“不可压缩流体运动的数值计算,一直是一个充满挑战的研究领域。”增量未知元方法具有空间预处理的特色,在浅水方程、数值传热、拟地转流、惯性波和引力波等理论领域和工业、环境、气象、海洋、重大装备等实际部门获得广泛应用并产生价值,具有理论与实际意义。关于这类方法,一方面人们非常关注它适应于离散线性系统的结构化矩阵特点;另一方面是它本身的理论还有待完善,因而新的理论探索在不断地推出。在该项目中,伍渝江团队进一步扩大这类方法,致力于在复方程组、复系统迭代法场合,研究适宜于复方程组的高效能的迭代算法。
近几年,伍渝江团队一直在同时进行偏微分方程数值求解和方程组预处理迭代算法两方面的研究。基于此,项目研究一方面要适应于微分方程数值求解的未知元方法进行改造,使之离散用于复方程组求解,形成高效能的预处理迭代算法;另一方面还要探讨新形式增量未知元方法的发展。
伍渝江介绍道:“我们从事这项研究恰好具有优势。我们的研究期待着一种纯粹来自于数理方程数值求解的现代方法,与典型的现代数值代数问题求解建立有机联系,推动科学发展。”
用计算征服风沙
30多年的科研时光,弹指一挥间。期间,伍渝江一直勤奋从事计算数学的理论和算法研究,组建了一支成员不断进取、成果不断涌现的团队,已在不少热点研究方向取得突破,做出了有影响的工作。
2008年,伍渝江团队接到了一项特殊的“任务”,即承担了甘肃省科技支撑计划项目“腾格里沙漠与巴丹吉林沙漠边缘地带工程治沙的技术和基础研究”。
从地图上俯瞰,甘肃省民勤县东西北被巴丹吉林和腾格里两大沙漠包围,依托石羊河形成的民勤绿洲,处于国家“两屏三带”生态安全战略格局中“北方防沙带”的中心,是我国沙尘暴的主要策源地之一。民勤像楔子一样扼守两大沙漠之间,阻止它们的“握手”。
特殊的地理和生态环境,决定了民勤的历史就是一部与风沙抗争的征战史。在过去的半个多世纪中,民勤人在党和政府的深切关怀下,积极抗击风沙,取得了显著成效,在我国防沙治沙史上书写了浓重的一笔。
在项目初期,由于对固沙基本理论知识认识不足,在甘肃省科技厅的指导下,伍渝江通过与民勤治沙所等单位的研究人员加强沟通与合作,尽快做到了观念到位和行动到位。他率领团队前往民勤治沙站、植物园、荒漠草地国家生态站的一号和三号观测站参观与调研,在治沙站研究人员带领下专程到已干涸的青土湖调研,并进一步深入到沙漠腹地考察,初步掌握了一些第一手资料。
其后,他通过综合整理以黏土沙障技术为代表的原创性固沙技术,以形成系统的理论结果和具有进一步推广价值的技术指标体系。经过理性提炼、合理推广后,剔出不成熟部分,其有望创建本土固沙技术的标志性成果。
进一步地,伍渝江团队本着建立现有固沙技术的成套数学模型,开发相关的应用软件,外推形成固定程序或实用软件包,形成拳头产品的设想,为发挥固沙效果,臻于综合治理,组织人员多次往返现场,致力于建立广至整个石羊河下游流域的固沙信息化专家系统的尝试,用于进一步指导优化固沙、嵌套治沙、效率治沙。其间他提出了创新型工程治沙方案和沙障设防技术的初步理论构想,以期发挥最佳的科学效益和经济效益,为荒漠化的综合治理做出新的贡献。
整个研究过程中,伍渝江团队坚持科学发展观指导思想,脚踏实地、实事求是、廉洁奉公,为项目的顺利完成、为甘肃省的治沙事业做出了努力。回想起这次经历,他们认为完成“任务”是其次,关键在于这是将数学理论与方法应用于风沙治理的实践探索。同时,他们在其中也收获了诸多难忘的苦与乐。
在交流与合作中进步
回顾一路走来,伍渝江表示,他十分感谢国家留学基金委公派项目的支持,可以让他有机会走出去开阔视野,学习更多、更先进的知识。回国后,他也一直致力于加强在该领域的中外交流,促进兰州大学和国内外知名科研机构的合作。 做患者的贴心人
医生是一个特殊的职业,特殊到“健康所系,性命相托”。在决定学医之前,梁爱斌就明白了这个道理。
因为母亲时常生病,梁爱斌从小就向往成为一名医生。讀中学后,文学作品中那些自告奋勇奔赴前线的军医,也深深触动了他的少年心。高考志愿表里,他清一色都填了医学专业,希望自己也能成为一名救死扶伤的仁医。从上海铁道医学院(今同济大学医学院)本科毕业后,他考入上海第二医科大学(今上海交通大学医学院)攻读硕士学位,被调剂到血液病学专业,这也是他与血液病学结缘的起点。
2001年,梁爱斌往德国乌尔姆大学攻读博士学位。有一次因为没有及时完成导师送检标本的流式细胞学检测,他受到了严厉批评。导师告诫他:“严谨的工作态度,及时并正确地处理好手里的工作,这是做好医生的基本素养,如果再犯类似错误,就要被解雇。”这件事给他敲响了警钟,从此,严谨成了他律己、律团队的一个重要准则:凡是涉及患者和工作的事情,一定第一时间处理,绝不容拖沓。他每次查房,都要求下级医生汇报病史条理清晰,重视患者的主诉和体检,各种检查结果要仔细分析核对,各级医生要独立思考,综合分析,不能被检查结果牵着鼻子走。
“不管是来到我们科室就诊的患者,还是会诊时接触到的患者,只要与血液系统疾病有关,再危重的情况我都毫不犹豫地收下。”梁爱斌说。勇敢,是整个血液科的另一重底色。
一位22岁重型再生障碍性贫血的孕妇,就诊时脸色苍白,全身瘀点瘀斑,血常规显示极重度贫血和血小板减少,收治当天就出现了严重的先兆子痫。梁爱斌组织妇产科、麻醉科等相关人员会诊,经过积极地抢救,患者暂时脱离了危险,相关科室会诊后决定输血后尽快为患者实施剖宫产手术。约定手术日期的前一晚,患者突然破水,提前发动产程。时值周日,梁爱斌匆忙从家中赶过来为孕妇的分娩保驾护航。经过一夜的煎熬,孕妇终于顺利产下一男婴,母子平安,一夜未眠的梁爱斌又投入了第二天的工作。“没有梁爱斌主任的收治,就没有母子的平安。”孩子的父亲含着眼泪说,事后他特意制作两面锦旗送给血液科全体医护人员,其中一面专门感谢梁爱斌。“收治高危产妇,对科室来说压力巨大,但也不能看着他们去面对随时可能出现的生命危险。”对梁爱斌来说,不惧怕救治失败可能会带来的风险是医者的担当。
从一名普通的住院医生成长为有担当的知名主任医生,梁爱斌的初心从未变过。在他眼里,患者没有高低贵贱,只有病情的轻重缓急。收治患者后,他会第一时间与患者及其家属进行良好的沟通,就治疗方案达成一致。他常说,得了血液肿瘤的患者都是不幸的,患者往往因病致穷,甚至人财两空,能让患者得到最大的关爱有时候比最好的诊疗手段更加重要。“医术+医德”,令患者由衷地视他为贴心人,也使得治疗过程变得更加和谐。
“如果计较局部很可能就会输,而从容应对暂时的困境,放眼全局则离胜利就不远了。”梁爱斌用他的围棋观打比方来形容自己的心态,只要不计较一时得失,就能够从容面对医生这份事业。