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摘要：目的：本文研究脓毒症相关性肝损伤的发生率、临床特征以及与炎症指标的相关性。方法：收集符合入选标准的脓毒症病历109例，分为脓毒症相关性肝损伤组和无肝损伤组（除外脓毒症非相关性肝损伤），记录病人的病史、伴随疾病、临床过程及实验室检查（包括血小板计数、CRP、PCT、NT-proBNP），然后分析脓毒症相关性肝损伤的发生率、临床特征以及其与炎症指标的相关性。结果：脓毒症相关性肝损伤的发生率为37.61% （41/109），其中5例仅有黄疸表现，26例表现为转氨酶增高，两者均增高的有10例。在伴有血小板降低的脓毒症病人脓毒症相关性肝损伤的发生率明显增高，且其发生与血浆PCT 和 NT-proBNP的水平相关。此外，有脓毒症相关性肝损伤的病人28天死亡率明显增高。结论：脓毒症相关性肝损伤的发生与否可作为脓毒症病人判断预后的因素。
关键词：脓毒症相关性肝损伤；脓毒症；PCT；NT-proBNP；预后
中图分类号：R446.1 文献标识码：A 文章编号：
Abstract：objective： The aim of this study is to investigate the incidence and clinical manifestation of sepsis-associated liver injury，as well as relating incidence to inflammatory biomarkers.Methods： A total of 109 sepsis patients were enrolled in our study. They were classified into “normal liver function”and“sepsis-associated liver injury” group（ except for sepsis-notassociated liver injury）. The subjects’ history， present illness，clinical course， laboratory examination（such as blood platelet count，plasma C-reactive protein（CRP）， procalcitonin（PCT） and （NT-proBNP） were recorded，then the incidence，clinical manifestation of sepsis-associated liver injury and the relation between incidence and inflammatory biomarkers were investigated.Results： the incidence of sepsis-associated liver injury was 37.61% （41/109），including 5 Jaundice ， 26 high ALT and 10 mixed cases.incidence of sepsis-associated liver injury increased in patients with thrombocytopenia and it was related with plasma PCT and NT-proBNP.Furthermore，The patients with sepsis-associated liver injury have poor prognosis.Conclusion：Sepsis-associated liver injury is a significant predictive sign of poor prognosis in patients with sepsis.
KeyWord： Sepsis-associated liver injury； Sepsis； PCT；NT-proBNP； prognosis
目前认为，脓毒症导致的多脏器功能障碍综合征（MODS）仍然是危重症患者死亡的主要原因，以往肝脏作为MODS受累的器官之一并未得到重视，所以至目前为止对脓毒症相关性肝损伤的认识还不充分，且无统一的诊断标准，但如果在早期给予及时的干预和支持治疗，通常可逆转暂时的、轻度的肝损伤，所以需加强对该病的认识。我们对我院近两年来收治的脓毒症病人进行回顾性分析，研究脓毒症相关性肝损伤的发病情况、临床特点及与炎症指标的相关性。
1. 资料与方法
1.1 资料 收集我院重症医学科2014年1月至2015年6月确诊为脓毒症且既往无慢性肝病病史及梗阻性黄疸病史、本次入院病因亦非肝胆及胰腺疾病的病人109 例，均符合1991年美国胸科医师协会（ACCP）与美国危重病医学会（SCCM）制定的脓毒症诊断标准。其中男性68 例，女性41 例。年龄32～98岁，中位77岁，其中65岁以上91例（占83.5%）。记录患者性别、年龄、是否存在心功能不全；是否有糖尿病病史；有肝损伤者在肝损伤出现前是否有血小板下降，无肝损伤者病程中是否有血小板下降；并记录入科时或第二天的C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、B型钠尿肽前体（NT-proBNP）的数值以及28天是否死亡。
1.2 诊断标准 脓毒症诊断标准：由感染引起的全身炎性反应综合征（SIRS），证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。SIRS标准：①体温>38℃或<36℃；②心率>90次/min；③呼吸频率>20次/min，动脉血二氧化碳分压（PCO2） <32mmHg（1mmHg =0.133kPa）；④外周血白细胞计数>12×109/L或<4×109/L或幼稚杆状白细胞>10%，符合上述2项或2项以上即诊断为S1RS。脓毒症相关性肝损伤的诊断标准：血清总胆红素>34.1μmol/L和（或）血清丙氨酸转氨酶>80U/L，并排除其他可能的病因。 1.3统计学处理 应用SAS8.0软件进行统计，计量资料的组间比较如符合正态分布用t检验，不符合正态分布用秩和检验，计数资料的比较采用χ2检验。符合正态分布的数据用均数±标准差（X+S）表示，偏态分布数据用中位数表示。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 脓毒症相关性肝损伤的发病情况及临床特点 所有病例中无肝损伤者49例，脓毒症合并肝损伤59例，其中18例为梗阻、肠外营养、药物等因素所致故予以排除，脓毒症相关性肝损伤41例（占37.61%），其中仅有血清丙氨酸转氨酶增高表现者26例（占63.41%），仅有黄疸者5例（占12.20%），混合性者10例（占24.39%）。脓毒症相关性肝损伤发生时间距出现脓毒症的时间平均为4.195±3.509天。此外，如表1所示，脓毒症相关性肝损伤的发生与年龄、性别、是否伴有心功能不全、是否合并糖尿病无关（P>0.05），但与发生前是否有血小板下降以及与28天病死率有关（P<0.05）。
表1 脓毒症相关性肝损伤的临床特点
2.2脓毒症相关性肝损伤的发生与感染相关指标的相关性 所有病例都有CRP和NT-proBNP的检测结果，CRP的水平在两组中无明显差异（P>0.05，图1），但NT-proBNP的值在脓毒症相关性肝损伤组明显高于非肝损伤组，两组间比较有统计学差异（P<0.05，图2）。部分病例无PCT的检测结果，PCT检测在脓毒症肝损伤组25例，无肝损伤组29例，两组比较差异有统计学意义，PCT水平在脓毒症相关性肝损伤组明显增高（P<0.05，图3）。
图1 两组间血浆CRP水平的比较 图2 两组间血浆NT-proBNP水平的比较
3. 讨论
脓毒症相关性肝损伤是脓毒症的常见并发症之一，可表现为肝细胞破坏和/或胆汁淤积。脓毒症病人早期的肝损伤主要是与休克和肝脏灌注不足有关，但后期的以胆汁淤积为主要表现的肝损伤则是由于继发性促炎症因子的大量产生所致[1]。研究显示，短暂的缺血性损伤就可在24小时内使脓毒症病人的谷丙转氨酶增高10-100倍，并同时伴有乳酸脱氢酶的升高[2]，但很少有凝血障碍及肝性脑病等并发症以及发展至肝功能衰竭的报道。这一治疗的窗口期很短，所以要及时有效控制感染的根源及快速恢复血液动力学的稳定至关重要[3]。脓毒症导致的胆汁淤积通常与革兰氏阴性杆菌感染有关，包括大肠埃希菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、拟杆菌属等[4]，其机制与促炎因子和NO损伤肝细胞和影响胆管内胆汁形成有关。在感染上述细菌后2-7天可出现黄疸，化验检查显示胆红素增高，可达为5–10 mg/dl，甚至更高，这种胆红素血症以直接胆红素增高为主，一般情况下谷丙转氨酶、碱性磷酸酶及乳酸脱氢酶可正常或轻度增高，由于上述表现是源于肝细胞和胆管水平上的功能变化，故通过适当的抗感染治疗可恢复[5]，只有很少一部分人可进展至硬化性胆管炎、肝硬化及肝衰竭[6-7]。此外，Kobashi [8]认为脓毒症相关性肝损伤尤其是否伴有黄疸可作为判断脓毒症病人预后的一项指标。目前对于脓毒症相关性肝损伤的诊断还存在一定的难度，主要是因为到目前为止尚无特异性的诊断标记物，故需在排除其他所有可能的病因后方可诊断该病。本文研究显示脓毒症相关性肝损伤的发生与年龄、性别、既往是否有糖尿病以及本次发病是否伴有心功能不全无关，但在病程中出现血小板下降的病人其发生率会明显增高，且发生脓毒症相关性肝损伤的病人28天死亡率也明显高于无肝损伤组，分析原因为脓毒症病人一旦出现凝血功能的紊乱、血小板下降通常提示感染重，而且预后差。
PCT尽管目前已不再作为鉴别感染与非感染性SIRS的指标，但低水平的PCT可作为指导临床停用抗生素治疗的指征[9]。而且Hegazy[10]研究了脓毒症病人序贯性器官衰竭评分（SOFA评分）与血PCT、 CRP水平的关系，结果显示随着SOFA评分的增加，血浆PCT浓度增高，而CRP水平在各组之间则无显著差异，可见PCT能够预测脓毒症病人疾病的严重程度。我们研究结果显示脓毒症相关性肝损伤的发生与高水平的PCT相关，与CRP水平无相关性。
另外，本文结果显示，脓毒症相关性肝损伤的发生与入科时是否伴有心功能不全无关，但却与NT-proBNP的水平呈正相关。原因分析如下：BNP是由心室肌细胞在心室充盈压升高、心肌纤维受牵张时分泌的，然后在蛋白酶作用下裂解为氨基末端-proBNP（NT-proBNP）和生物活性激素BNP释放进入血循环。尽管NT-proBNP对心衰病人的诊断具有重要作用，但血浆NT-proBNP 的浓度受肾小球滤过功能的影响。此外，近年来研究显示，内毒素和细胞因子亦能够上调BNP基因的转录[11]。有报道在脓毒性休克的病人早期阶段即有高水平的NT-proBNP的表达，并认为它可作为一独立的判断预后的标志物[12-13]。此后，Vila[14]给心功能良好的健康人注射LPS，然后每小时检测一次血NT-proBNP水平，结果显示该指标于注射LPS后持续进行性升高，至6h后达峰值。以上所述提示肾小球滤过率下降、感染及炎症反应也能提高血中NT-proBNP水平，因此这也可能是脓毒症相关性肝损伤组NT-proBNP水平高于非损伤组的原因所在。
因此，在以后的临床工作中对于高水平PCT、NT-proBNP以及病程中出现血小板下降的病人应增加肝功能的监测频率，以便及早对其进行防治，从而有利于改善脓毒症病人的预后。
参考文献：
[1] Dhainaut JF， Marin N， Mignon A，etal. Hepatic response to sepsis： interaction between coagulation and inflammatory processes[J]. Crit Care Med. 2001；29（7 Suppl）：S42-47. PMID：11445733 [2] Seeto RK， Fenn B， Rockey DC. Ischemic hepatitis： clinical presentation and pathogenesis[J]. Am J Med. 2000；109（2）：109-113. PMID：10967151
[3] Annane D， Bellissant E， Cavaillon JM.Septic shock[J]. Lancet. 2005；365（9453）：63-78. PMID：15639681
[4] Moseley RH. Sepsis and cholestasis[J]. Clin Liver Dis. 2004；8（1）：83-94. PMID：15062195
[5] Geier A， Fickert P， Trauner M. Mechanisms of disease： mechanisms and clinical implications of cholestasis in sepsis[J]. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006；3（10）：574-585. PMID：17008927
[6] Benninger J， Grobholz R， Oeztuerk Y，etal.Sclerosing cholangitis following severe trauma： description of a remarkable disease entity with emphasis on possible pathophysiologic mechanisms[J]. World J Gastroenterol. 2005； 11（27）：4199-4205. PMID：16015689
[7] Engler S， Elsing C， Flechtenmacher C，etal.Progressive sclerosing cholangitis after septic shock： a new variant of vanishing bile duct disorders[J]. Gut. 2003；52（5）：688-693. PMID：12692054
[8] Kobashi H， Toshimori J， Yamamoto K. Sepsis-associated liver injury： Incidence， classification and the clinical significance[J]. Hepatol Res. 2013；43（3）：255-266. PMID：22971102
[9]Henriquez-Camacho C， Losa J. Biomarkers for sepsis. Biomed Res Int. 2014；2014：547818. PMID：24800240
[10]Hegazy MA， Omar AS， Samir N，et al. Amalgamation of procalcitonin， C-reactive protein， and sequential organ failure scoring system in predicting sepsis survival[J]. Anesth Essays Res. 2014 ；8（3）：296-301. PMID：25886324
[11] Ma KK， Ogawa T， de Bold AJ. Selective upregulation of cardiac brain natriuretic peptide at the transcriptional and translational levels by pro-inflammatory cytokines and by conditionedmedium derived from mixed lymphocyte reactions via p38 MAP kinase[J]. J Mol Cell Cardiol.2004； 36（4）：505-513. PMID：15081310
[12] Brueckmann M， Huhle G， Lang S，et al. Prognostic value of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with severe sepsis[J]. Circulation. 2005； 112（4）：527-534. PMID：16027260
[13] Roch A， Allardet-Servent J， Michelet P， et al.NH2 terminal pro-brain natriuretic peptide plasma level as an early marker of prognosis and cardiac dysfunction in septic shock patients[J]. Crit Care Med. 2005；33（5）：1001-1007. PMID：15891328
[14] Vila G， Resl M， Stelzeneder D，et al. Plasma NT-proBNP increases in response to LPS administration in healthy men[J]. J Appl Physiol. 2008；105（6）： 1741–1745. PMID：18845786
关键词：脓毒症相关性肝损伤；脓毒症；PCT；NT-proBNP；预后
中图分类号：R446.1 文献标识码：A 文章编号：
Abstract：objective： The aim of this study is to investigate the incidence and clinical manifestation of sepsis-associated liver injury，as well as relating incidence to inflammatory biomarkers.Methods： A total of 109 sepsis patients were enrolled in our study. They were classified into “normal liver function”and“sepsis-associated liver injury” group（ except for sepsis-notassociated liver injury）. The subjects’ history， present illness，clinical course， laboratory examination（such as blood platelet count，plasma C-reactive protein（CRP）， procalcitonin（PCT） and （NT-proBNP） were recorded，then the incidence，clinical manifestation of sepsis-associated liver injury and the relation between incidence and inflammatory biomarkers were investigated.Results： the incidence of sepsis-associated liver injury was 37.61% （41/109），including 5 Jaundice ， 26 high ALT and 10 mixed cases.incidence of sepsis-associated liver injury increased in patients with thrombocytopenia and it was related with plasma PCT and NT-proBNP.Furthermore，The patients with sepsis-associated liver injury have poor prognosis.Conclusion：Sepsis-associated liver injury is a significant predictive sign of poor prognosis in patients with sepsis.
KeyWord： Sepsis-associated liver injury； Sepsis； PCT；NT-proBNP； prognosis
目前认为，脓毒症导致的多脏器功能障碍综合征（MODS）仍然是危重症患者死亡的主要原因，以往肝脏作为MODS受累的器官之一并未得到重视，所以至目前为止对脓毒症相关性肝损伤的认识还不充分，且无统一的诊断标准，但如果在早期给予及时的干预和支持治疗，通常可逆转暂时的、轻度的肝损伤，所以需加强对该病的认识。我们对我院近两年来收治的脓毒症病人进行回顾性分析，研究脓毒症相关性肝损伤的发病情况、临床特点及与炎症指标的相关性。
1. 资料与方法
1.1 资料 收集我院重症医学科2014年1月至2015年6月确诊为脓毒症且既往无慢性肝病病史及梗阻性黄疸病史、本次入院病因亦非肝胆及胰腺疾病的病人109 例，均符合1991年美国胸科医师协会（ACCP）与美国危重病医学会（SCCM）制定的脓毒症诊断标准。其中男性68 例，女性41 例。年龄32～98岁，中位77岁，其中65岁以上91例（占83.5%）。记录患者性别、年龄、是否存在心功能不全；是否有糖尿病病史；有肝损伤者在肝损伤出现前是否有血小板下降，无肝损伤者病程中是否有血小板下降；并记录入科时或第二天的C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、B型钠尿肽前体（NT-proBNP）的数值以及28天是否死亡。
1.2 诊断标准 脓毒症诊断标准：由感染引起的全身炎性反应综合征（SIRS），证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。SIRS标准：①体温>38℃或<36℃；②心率>90次/min；③呼吸频率>20次/min，动脉血二氧化碳分压（PCO2） <32mmHg（1mmHg =0.133kPa）；④外周血白细胞计数>12×109/L或<4×109/L或幼稚杆状白细胞>10%，符合上述2项或2项以上即诊断为S1RS。脓毒症相关性肝损伤的诊断标准：血清总胆红素>34.1μmol/L和（或）血清丙氨酸转氨酶>80U/L，并排除其他可能的病因。 1.3统计学处理 应用SAS8.0软件进行统计，计量资料的组间比较如符合正态分布用t检验，不符合正态分布用秩和检验，计数资料的比较采用χ2检验。符合正态分布的数据用均数±标准差（X+S）表示，偏态分布数据用中位数表示。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 脓毒症相关性肝损伤的发病情况及临床特点 所有病例中无肝损伤者49例，脓毒症合并肝损伤59例，其中18例为梗阻、肠外营养、药物等因素所致故予以排除，脓毒症相关性肝损伤41例（占37.61%），其中仅有血清丙氨酸转氨酶增高表现者26例（占63.41%），仅有黄疸者5例（占12.20%），混合性者10例（占24.39%）。脓毒症相关性肝损伤发生时间距出现脓毒症的时间平均为4.195±3.509天。此外，如表1所示，脓毒症相关性肝损伤的发生与年龄、性别、是否伴有心功能不全、是否合并糖尿病无关（P>0.05），但与发生前是否有血小板下降以及与28天病死率有关（P<0.05）。
表1 脓毒症相关性肝损伤的临床特点
2.2脓毒症相关性肝损伤的发生与感染相关指标的相关性 所有病例都有CRP和NT-proBNP的检测结果，CRP的水平在两组中无明显差异（P>0.05，图1），但NT-proBNP的值在脓毒症相关性肝损伤组明显高于非肝损伤组，两组间比较有统计学差异（P<0.05，图2）。部分病例无PCT的检测结果，PCT检测在脓毒症肝损伤组25例，无肝损伤组29例，两组比较差异有统计学意义，PCT水平在脓毒症相关性肝损伤组明显增高（P<0.05，图3）。
图1 两组间血浆CRP水平的比较 图2 两组间血浆NT-proBNP水平的比较
3. 讨论
脓毒症相关性肝损伤是脓毒症的常见并发症之一，可表现为肝细胞破坏和/或胆汁淤积。脓毒症病人早期的肝损伤主要是与休克和肝脏灌注不足有关，但后期的以胆汁淤积为主要表现的肝损伤则是由于继发性促炎症因子的大量产生所致[1]。研究显示，短暂的缺血性损伤就可在24小时内使脓毒症病人的谷丙转氨酶增高10-100倍，并同时伴有乳酸脱氢酶的升高[2]，但很少有凝血障碍及肝性脑病等并发症以及发展至肝功能衰竭的报道。这一治疗的窗口期很短，所以要及时有效控制感染的根源及快速恢复血液动力学的稳定至关重要[3]。脓毒症导致的胆汁淤积通常与革兰氏阴性杆菌感染有关，包括大肠埃希菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、拟杆菌属等[4]，其机制与促炎因子和NO损伤肝细胞和影响胆管内胆汁形成有关。在感染上述细菌后2-7天可出现黄疸，化验检查显示胆红素增高，可达为5–10 mg/dl，甚至更高，这种胆红素血症以直接胆红素增高为主，一般情况下谷丙转氨酶、碱性磷酸酶及乳酸脱氢酶可正常或轻度增高，由于上述表现是源于肝细胞和胆管水平上的功能变化，故通过适当的抗感染治疗可恢复[5]，只有很少一部分人可进展至硬化性胆管炎、肝硬化及肝衰竭[6-7]。此外，Kobashi [8]认为脓毒症相关性肝损伤尤其是否伴有黄疸可作为判断脓毒症病人预后的一项指标。目前对于脓毒症相关性肝损伤的诊断还存在一定的难度，主要是因为到目前为止尚无特异性的诊断标记物，故需在排除其他所有可能的病因后方可诊断该病。本文研究显示脓毒症相关性肝损伤的发生与年龄、性别、既往是否有糖尿病以及本次发病是否伴有心功能不全无关，但在病程中出现血小板下降的病人其发生率会明显增高，且发生脓毒症相关性肝损伤的病人28天死亡率也明显高于无肝损伤组，分析原因为脓毒症病人一旦出现凝血功能的紊乱、血小板下降通常提示感染重，而且预后差。
PCT尽管目前已不再作为鉴别感染与非感染性SIRS的指标，但低水平的PCT可作为指导临床停用抗生素治疗的指征[9]。而且Hegazy[10]研究了脓毒症病人序贯性器官衰竭评分（SOFA评分）与血PCT、 CRP水平的关系，结果显示随着SOFA评分的增加，血浆PCT浓度增高，而CRP水平在各组之间则无显著差异，可见PCT能够预测脓毒症病人疾病的严重程度。我们研究结果显示脓毒症相关性肝损伤的发生与高水平的PCT相关，与CRP水平无相关性。
另外，本文结果显示，脓毒症相关性肝损伤的发生与入科时是否伴有心功能不全无关，但却与NT-proBNP的水平呈正相关。原因分析如下：BNP是由心室肌细胞在心室充盈压升高、心肌纤维受牵张时分泌的，然后在蛋白酶作用下裂解为氨基末端-proBNP（NT-proBNP）和生物活性激素BNP释放进入血循环。尽管NT-proBNP对心衰病人的诊断具有重要作用，但血浆NT-proBNP 的浓度受肾小球滤过功能的影响。此外，近年来研究显示，内毒素和细胞因子亦能够上调BNP基因的转录[11]。有报道在脓毒性休克的病人早期阶段即有高水平的NT-proBNP的表达，并认为它可作为一独立的判断预后的标志物[12-13]。此后，Vila[14]给心功能良好的健康人注射LPS，然后每小时检测一次血NT-proBNP水平，结果显示该指标于注射LPS后持续进行性升高，至6h后达峰值。以上所述提示肾小球滤过率下降、感染及炎症反应也能提高血中NT-proBNP水平，因此这也可能是脓毒症相关性肝损伤组NT-proBNP水平高于非损伤组的原因所在。
因此，在以后的临床工作中对于高水平PCT、NT-proBNP以及病程中出现血小板下降的病人应增加肝功能的监测频率，以便及早对其进行防治，从而有利于改善脓毒症病人的预后。
参考文献：
[1] Dhainaut JF， Marin N， Mignon A，etal. Hepatic response to sepsis： interaction between coagulation and inflammatory processes[J]. Crit Care Med. 2001；29（7 Suppl）：S42-47. PMID：11445733 [2] Seeto RK， Fenn B， Rockey DC. Ischemic hepatitis： clinical presentation and pathogenesis[J]. Am J Med. 2000；109（2）：109-113. PMID：10967151
[3] Annane D， Bellissant E， Cavaillon JM.Septic shock[J]. Lancet. 2005；365（9453）：63-78. PMID：15639681
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[6] Benninger J， Grobholz R， Oeztuerk Y，etal.Sclerosing cholangitis following severe trauma： description of a remarkable disease entity with emphasis on possible pathophysiologic mechanisms[J]. World J Gastroenterol. 2005； 11（27）：4199-4205. PMID：16015689
[7] Engler S， Elsing C， Flechtenmacher C，etal.Progressive sclerosing cholangitis after septic shock： a new variant of vanishing bile duct disorders[J]. Gut. 2003；52（5）：688-693. PMID：12692054
[8] Kobashi H， Toshimori J， Yamamoto K. Sepsis-associated liver injury： Incidence， classification and the clinical significance[J]. Hepatol Res. 2013；43（3）：255-266. PMID：22971102
[9]Henriquez-Camacho C， Losa J. Biomarkers for sepsis. Biomed Res Int. 2014；2014：547818. PMID：24800240
[10]Hegazy MA， Omar AS， Samir N，et al. Amalgamation of procalcitonin， C-reactive protein， and sequential organ failure scoring system in predicting sepsis survival[J]. Anesth Essays Res. 2014 ；8（3）：296-301. PMID：25886324
[11] Ma KK， Ogawa T， de Bold AJ. Selective upregulation of cardiac brain natriuretic peptide at the transcriptional and translational levels by pro-inflammatory cytokines and by conditionedmedium derived from mixed lymphocyte reactions via p38 MAP kinase[J]. J Mol Cell Cardiol.2004； 36（4）：505-513. PMID：15081310
[12] Brueckmann M， Huhle G， Lang S，et al. Prognostic value of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with severe sepsis[J]. Circulation. 2005； 112（4）：527-534. PMID：16027260
[13] Roch A， Allardet-Servent J， Michelet P， et al.NH2 terminal pro-brain natriuretic peptide plasma level as an early marker of prognosis and cardiac dysfunction in septic shock patients[J]. Crit Care Med. 2005；33（5）：1001-1007. PMID：15891328
[14] Vila G， Resl M， Stelzeneder D，et al. Plasma NT-proBNP increases in response to LPS administration in healthy men[J]. J Appl Physiol. 2008；105（6）： 1741–1745. PMID：18845786