【摘 要】
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目的 探究BTK抑制剂GDC-0853对巨噬细胞极化的影响、对小鼠单侧输尿管梗阻(unilated ureteral obstruction,UUO)肾损伤的缓解作用并揭示其相关的机制.方法 使用不同浓度BTK抑
【机 构】
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628017,广元市第一人民医院肾脏内科
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目的 探究BTK抑制剂GDC-0853对巨噬细胞极化的影响、对小鼠单侧输尿管梗阻(unilated ureteral obstruction,UUO)肾损伤的缓解作用并揭示其相关的机制.方法 使用不同浓度BTK抑制剂GDC-0853(20、50、100 μmol/L)干预LPS+IFNγ诱导RAW264.7小鼠M0型巨噬细胞向M1型极化,流式细胞术检测巨噬细胞M1型标记物CD86与M2型标记物CD206的表达频率,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测肿瘤坏死因子-o(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-23(IL-23)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA水平,Western blot法检测CD86、iNOS蛋白表达以及TLR4/NF-κB通路相关蛋白的表达情况;60只C57BL/6小鼠随机分为假手术组(sham)、UUO组、UUO+BTK抑制剂GDC-0853(低、中、高剂量)组,分别予以生理盐水和20mg/kg、50mg/kg、100 mg/kg GDC-0853灌胃预处理3 d,UUO术后再处理7d后取小鼠肾组织,HE染色观察肾组织病理变化,免疫组化染色检测iNOS阳性表达.结果 与LPS+IFNγ组比较,不同浓度BTK抑制剂GDC-0853干预后,M1型巨噬细胞标记物CD86百分比下降而M2型巨噬细胞标记物CD206百分比上升,TNF-α、IL-6、IL-23、iNOS mRNA表达水平以及CD86、iNOS、TLR4、p-IκB0α、p-P65蛋白表达水平也显著下降,且呈剂量依赖性,差异均有统计学意义(P＜0.01).BTK抑制剂GDC-0853处理的小鼠肾组织病理损伤较UUO组呈剂量依赖性地减轻,同时,iNOS阳性表达较UUO组也呈剂量依赖性地减弱,差异有统计学意义(P＜0.01).结论 BTK抑制剂GDC-0853可改善小鼠UUO的肾损伤,可能是通过介导TLR4/NF-KB信号通路调控巨噬细胞M1的极化来实现的.
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