长寿梦想的“天梯”

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  2009年的诺贝尔生理学或医学奖,让端粒和端粒酶成了生物科学史上的“明星分子”。瑞典皇家卡罗林斯卡医学院宣布,将年度诺贝尔生理学或医学奖授予伊丽莎白·布莱克本、卡罗尔-格雷德和杰克·绍斯塔克,以表彰他们在端粒和端粒酶领域作出的贡献(图1)。
  
  认识端粒和端粒酶
  
  汉代大文学家司马迁说过:人固有一死,或重于泰山,或轻于鸿毛。所谓生死交替,生生不息,本来就是大自然的正常规律。但人类作为万物之灵长,自有与飞禽走兽不同的特质,总要把生老之谜弄出个所以然来,追逐长生不老的梦想。端粒和端粒酶的发现,似乎使人类找到了实现这一梦想的“天梯”,或许在不久的将来,人类果真可以仙福永享,寿与天齐!
  端粒最早是由赫尔曼·缪勒(1946年的诺贝尔生理或医学奖获得者)命名的。20世纪30年代,缪勒发现被x射线打断的果蝇染色体末端极不稳定,提出染色体末端结构可能是为了维持染色体结构的稳定性和完整性,并将希腊文末端“telo”和部分“meros”合成新词“telomere”,命名为端粒。遗传学家芭芭拉·麦克林托克女士(1983年诺贝尔生理或医学奖获得者)在40年代研究玉米染色体时也提出,断裂的染色体末端处经常发生粘连或融合,而末端未断裂的染色体不会发生这种情况。但当时尚不能解释染色体末端的作用机制。
  直到1978年,美国科学家伊丽莎白·布莱克本及其同事发现,不同种属的端粒序列极其相似,均由富含G和T的简单序列重复而成。这些重复的简单序列与结合在其上的蛋白质,构成了生物染色体的“末端保护帽”——端粒(图2)。它保护染色体DNA免受外界因素的影响,同时将基因组包裹在内,防止了遗传信息的丢失,维护了染色体结构和功能的完整性。形象地说,将染色体比喻成鞋带,端粒就好比鞋带两端的塑料套,保护鞋带(染色体)不受磨损(缺失)。
  端粒还有一个重要的结构规律,即在复制起始处需要有一定长度的RNA作为引物;复制完成后,引物被切除。这样,染色体DNA的末端就随着细胞分裂而不断缩短。然而天无绝人之路,科学家在动物的细胞提取液中发现了一种酶活性成分,能往染色体末端添加重复序列,这种活性成分就是端粒酶。
  端粒酶主要包括RNA、催化亚基和端粒酶相关蛋白3个部分,具有逆转录酶活性,能以自身RNA为模板合成端粒DNA。
  
  端粒与衰老和疾病
  
  有个生物学概念:Hayflick界限,即正常体细胞在体外培养过程中,都有一定的寿命界限;它们的增殖能力达到这一界限时,即会启动“程序性细胞死亡”。联系细胞衰老和染色体端粒,Olovnikov等人认为,随着细胞的分裂,端粒逐渐变短,当其缩短到一定程度,细胞就走向了衰老。
  随后,端粒作为“生物钟”控制着细胞的分裂次数这一观点,逐渐为大多数科学家所认同。即细胞每分裂一次,端粒就缩短一些。缩短到一定的“临界值”,端粒长度不能维持细胞分裂了,细胞就会停止分裂,生物体便走向了衰亡。
  有人可能会质疑,端粒酶不是可以产生端粒吗?不错的。但是,事实不如我们想像的那样完美。以人体细胞为例,其细胞中的端粒酶合成端粒是在胚胎期完成的,胚胎发育之后,端粒酶的活性在大多数体细胞中就消失了;只有在延续人类生殖的生殖细胞和其他几种细胞,比如造血干细胞中,端粒酶才有活性。所以,人体大多数体细胞还是受端粒这一“生命时钟”控制的。
  进一步研究端粒与疾病的关系,也验证了端粒和细胞寿命的关系。例如,许多阿尔茨海默病(老年痴呆症的一种)、癌症、先天性再生障碍性贫血等的患者,细胞端粒长度都有一定的变化。阿尔茨海默病患者的神经细胞发生退行性变化且细胞寿命缩短,同时可发现其海马神经元中端粒长度有明显缩短。癌症则正好相反,在多数癌细胞中,端粒酶活性异常增强,使端粒长度得以保持或延长,于是,癌细胞就得到了“永生”,不受控制地恶性生长。
  端粒和端粒酶使我们对癌症有了新的认识。目前,人们已经从多个方面来抑制癌症细胞端粒酶活性,如阻断端粒酶RNA模板作用,抑制端粒酶催化亚基功能,等,以期找到一种从根本上治疗癌症的新途径。
  
  结语
  
  所谓生死有命,如能健康工作五十年,不以香烟为瘾,不以醇酒为伴,生活规律,适可而止,寿终正寝。亦不失为一种处世的泰然。想当今肺癌高发,酒精肝横行,正是人类生活不节制所致恶果,如不加限制,珍爱生命,哪怕是神仙也救不了你。
  端粒和端粒酶的发现,对生命科学发展做出的巨大贡献,是其为生命细胞引进了时间参数,解释了细胞寿命的界限,让人们从根本上认识了一些疾病的机理,并为治疗和诊断疾病提供了新的方法。相信随着科技发展,许多生命科学的未解之谜终会为智慧的人们所认识。而随着生命科学的发展,人类的寿命会得以延长,人类必将更加长寿、健康和快乐!
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