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【摘要】 目的：系统评价基质金属蛋白酶-9对恶性胸腔积液的诊断价值。方法：在Medline、Embase、中国生物医学文献数据库、中国生物医学期刊文献数据库等数据库进行全面检索，查找利用基质金属蛋白酶-9诊断恶性胸腔积液的文献。利用QUADAS评分工具评价纳入文献的质量。数据分析采用Meta-Disc 1.4 软件，计算合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断优势比及其95%CI。绘制汇总受试者工作特征曲线，对基质金属蛋白酶-9的诊断准确性进行综合评估。结果：共有7篇文献613例研究对象纳入本次Meta分析，分析结果显示基质金属蛋白酶-9对恶性胸腔积液的合并诊断价值分别为：敏感度为75%[95%CI（0.70，0.79）]，特异度为75%[95%CI（0.70，0.80）]，阳性似然比为3.53[95%CI（2.09，5.97）]，阴性似然比为0.34[95%CI（0.28，0.41）]，诊断比值比为11.00[95%CI（6.09，19.84）]。汇总受试者工作特征曲线下面积为0.82。结论：基质金属蛋白酶-9在恶性胸腔积液的诊断中具有一定的临床价值，其检测结果的解读需要综合考虑患者的临床症状和其他检测指标。
【关键词】 基质金属蛋白酶-9； 恶性胸腔积液； Meta分析
胸腔积液可由肺癌、肺结核、肺炎、心力衰竭等多种疾病引起，明确胸腔积液的性质是临床工作的重点。就目前的研究报道，恶性胸腔积液（Malignant pleural effusion，MPE）所占的比例较大，但是关于MPE的诊断却非常困难[1]。比如，传统的脱落细胞学检查其阳性率较低，而侵入性的胸腔镜、经皮胸膜穿刺活检等检查由于其有创性加之技术设备的限制难以在各级医院开展[2]，因此寻找诊断MPE的标记物非常有必要。
基质金属蛋白酶-9（Matrix Metalloproteinase-9，MMP-9）是一种和血管生成密切相关的蛋白水解酶，可促使内皮细胞的迁移及血管生成，在肺癌等恶性肿瘤的侵袭性生长和转移方面发挥着重要作用[3]。目前已有不少研究证实在MPE中存在MMP-9的异常表达，MMP-9有望成为诊断MPE的新型标记物。本研究拟从循证医学的角度系统评估胸腔积液中MMP-9的表达对MPE的诊断价值，为后续研究和临床应用提供参考信息。
1 资料与方法
本次系统评价严格参照Cochrane图书馆所推荐的诊断性试验系统评价/Meta分析操作指南进行[4]。
1.1 文献检索与纳入 本次Meta分析没有设置文献检索的起始时间，文献检索的截止时间为2012年4月，主要数据库包括：Medline、Embase、中国生物医学文献数据库、中国生物医学期刊文献数据库等数据库，主要检索词为：基质金属蛋白酶-9、恶性胸腔积液、Matrix Metalloproteinase-9、Malignant pleural effusion。只有能同时提供或计算出敏感度、特异度等指标并以人为研究对象的文献才能纳入本次meta分析。文献的检索与纳入由两名作者独立进行并交叉检查，如意见不一致以小组讨论的方式解决。
1.2 数据提取 两名作者独立对最终纳入的文献进行数据提取并交叉核对，如遇分歧，以共同讨论的方式解决。提取的信息包括：作者姓名、发表时间、患者数量、诊断标准、MMP-9检测方法等临床背景资料；并直接获取或计算四格表数据。
1.3 质量评价 利用诊断性试验准确性质量评价工具（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies，QUADAS）评价文献质量，严格对14 个条目按“是”、“否”、“不清楚”3个判断标准进行评价[5]。
2 结果
2.1 纳入文献特点 两名作者根据纳入标准，排除不符合要求和重复发表的文献[8]，最终有7篇文献共计613例研究对象纳入本次Meta分析[9-16]，其中MPE 354例， 非MPE 259例。 纳入的文献发表于2006-2011年，其中包括1篇英文文献，6篇中文文献。所纳入文献均提供或间接计算出诊断敏感度和特异度，基本能详细描述患者的临床特征、检测方法等信息。
3 讨论
MMP-9作为和肿瘤血管生成、侵袭和转移密切相关的金属机制蛋白酶，为恶性胸腔积液的诊断提供的新的选择。本次Meta分析显示合并敏感度为75%，特异度为75%，因此MMP-9诊断MPE的敏感度、特异度均不是很高；SROC曲线分析结果AUC为0.82，提示MMP-9对MPE的诊断效率不如期望中高。
本次Meta分析主要选择了诊断似然比和诊断比值比等指标来反应诊断指标。诊断比值比为反映诊断性实验精度的可靠指标，指患病组检测结果MMP-9检测阳性率与非患病组结果阳性率的比值[17]，本次Meta分析显示MMP-9诊断MPE的诊断比值比为11.00，表明MMP-9对于诊断MPE具有一定的临床应用价值。阳性似然比、阴性似然比也是诊断效率的测量指标，其中阳性似然比为3.53，提示MPE患者MMP-9检查的阳性率为非MPE患者的3.53倍；阴性似然比为0.34，提示即使是MMP-9检测为阴性，胸腔积液患者仍有34%的风险是恶性，还没有低到排除MPE诊断的程度。SROC曲线中每个点表示纳入的独立研究，显示了敏感度与特异度之间的关系，是对纳入诊断性实验的总体概括[18]。从SROC曲线右下角到左上角做一对角线，其与SROC曲线的交点即Q值，是反应实验总体效能的测量指标。本次Meta分析显示Q值为0.76，表示MMP-9诊断MPE的最大联合敏感度和特异度为0.76，AUC为0.82，提示MMP-9诊断MPE具有中等的准确度。MMP-9检测结果的解读需要参考患者的病史、临床症状、其他检验结果。
本次Meta分析仍有一些不足之处，首先，虽然进行了系统的文献检索，但是仍然只有7项研究纳入Meta分析，并且整体的文献质量不高，样本量的大小和文献的质量对研究结果的解读可能造成一定的影响。由于阳性发现的文献更容易发表的缘故，因此不能排除潜在的发表偏倚，检索文献的语种限于中英文，可能会造成语种偏倚。此外由于纳入的研究较少，没有就QUADAS评分、研究的设计类型等进行meta回归分析。后续开展的研究需要注意设计的严谨、加大样本量等，全面评估MMP-9的表达水平与患者临床症状、其他相关检查结果的相关性，进一步探索MMP-9对MPE的诊断价值。本次Meta分析显示MMP-9的检测对MPE的诊断具有中等的诊断效率，其检测结果的解读需要综合考虑患者临床症状及其他相关检测指标和后续临床研究的支持。 参考文献
[1] Bennett R， Maskell N. Management of malignant pleural effusions[J]. Curr Opin Pulm Med， 2005，11（4）：296-300.
[2] McGrath E E，Anderson P B.Diagnosis of pleural effusion： a systematic approach[J].Am J Crit Care，2011，20（2）：119-127.
[3] Safranek J，Pesta M，Holubec L，et al.Expression of MMP-7，MMP-9，TIMP-1 and TIMP-2 mRNA in lung tissue of patients with non-small cell lung cancer （NSCLC） and benign pulmonary disease[J].Anticancer Res，2009，29（7）：2513-2517.
[4] Leeflang M M，Deeks J J.Systematic reviews of diagnostic test accuracy[J].Ann Intern Med，2008，149（12）：889-897.
[5] Whiting P F，Weswood M E，Rutjes A W，et al.Evaluation of QUADAS，a tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies[J].BMC Med Res Methodol，2006，6（4）：9.
[6] Devillé W L，Buntinx F，Bouter LM，et al.Conducting systematic reviews of diagnostic studies：didactic guidelines[J].BMC Med Res Methodol，2002，2：9.
[7] Zamora J，Abraira V，Muriel A，et al.Meta-DiSc：a software for meta-analysis of test accuracy data[J].BMC Med Res Methodol，2006，6（3）：31.
[8] 李雪冰，时广利，张同梅，等.肿瘤标记物基质金属蛋白酶9和内皮抑素鉴别良恶性胸腔积液的临床意义[J].国际呼吸杂志，2011，31（16）：1208-1211.
[9] 孙瑜，王惠军，李翊卫，等.端粒酶血管内皮生长因子粘附分子基质金属蛋白酶检测对胸腔积液性质鉴别的临床意义[J].中国实用内科杂志，2006，26（24）：1968-1970.
[10] 刘黎明，张永，胡俊峰.胸水细胞FAK和MMP-9表达在良恶性胸腔积液鉴别中的意义[J].解剖与临床，2009，14（4）：239-242.
[11] 罗淼，董德琼，杨渝浩，等.血管内皮生长因子联合基质金属蛋白酶-9对老年人恶性胸腔积液的诊断价值[J].中华老年医学杂志，2009，28（2）：138-139.
[12] 施劲东，李善群，许宾，等.基质金属蛋白酶9和基质金属蛋白酶组织抑制物1在不同性质胸腔积液诊断和鉴别诊断中的应用[J].国际呼吸杂志，2009，29（22）：1353-1357.
[13] 郑沅，蒋春华.VEGF及MMP-9在胸腔积液中的表达及联合诊断价值[J].西南国防医药，2009，19（1）：80-81.
[14] Kremer R，Best L A，Savulescu D，et al.Pleural fluid analysis of lung cancer vs benign inflammatory disease patients[J].Br J Cancer，2010，102（7）：1180-1184.
[15] 李雪冰，李宝兰，时广利，等.胸腔积液中基质金属蛋白酶-9和内皮抑素对鉴别良恶性胸腔积液的意义[J].中华结核和呼吸杂志，2011，34（4）：310-311.
[16] 王丹，翟俊霞，牟振云，等.Meta分析中的异质性及其处理方法[J].中国循证医学杂志，2009，9（10）：1115-1118.
[17] Glas A S，Lijmer J G，Prins M H，et al.The diagnostic odds ratio：a single indicator of test performance[J].J Clin Epidemiol，2003，56（11）：1129-1135.
[18] 刘关键，吴泰相.诊断性实验的Meta分析-SROC曲线法介绍[J].中国循证医学杂志，2003，3（1）：41-47.
（收稿日期：2012-09-18） （本文编辑：李静）
【关键词】 基质金属蛋白酶-9； 恶性胸腔积液； Meta分析
胸腔积液可由肺癌、肺结核、肺炎、心力衰竭等多种疾病引起，明确胸腔积液的性质是临床工作的重点。就目前的研究报道，恶性胸腔积液（Malignant pleural effusion，MPE）所占的比例较大，但是关于MPE的诊断却非常困难[1]。比如，传统的脱落细胞学检查其阳性率较低，而侵入性的胸腔镜、经皮胸膜穿刺活检等检查由于其有创性加之技术设备的限制难以在各级医院开展[2]，因此寻找诊断MPE的标记物非常有必要。
基质金属蛋白酶-9（Matrix Metalloproteinase-9，MMP-9）是一种和血管生成密切相关的蛋白水解酶，可促使内皮细胞的迁移及血管生成，在肺癌等恶性肿瘤的侵袭性生长和转移方面发挥着重要作用[3]。目前已有不少研究证实在MPE中存在MMP-9的异常表达，MMP-9有望成为诊断MPE的新型标记物。本研究拟从循证医学的角度系统评估胸腔积液中MMP-9的表达对MPE的诊断价值，为后续研究和临床应用提供参考信息。
1 资料与方法
本次系统评价严格参照Cochrane图书馆所推荐的诊断性试验系统评价/Meta分析操作指南进行[4]。
1.1 文献检索与纳入 本次Meta分析没有设置文献检索的起始时间，文献检索的截止时间为2012年4月，主要数据库包括：Medline、Embase、中国生物医学文献数据库、中国生物医学期刊文献数据库等数据库，主要检索词为：基质金属蛋白酶-9、恶性胸腔积液、Matrix Metalloproteinase-9、Malignant pleural effusion。只有能同时提供或计算出敏感度、特异度等指标并以人为研究对象的文献才能纳入本次meta分析。文献的检索与纳入由两名作者独立进行并交叉检查，如意见不一致以小组讨论的方式解决。
1.2 数据提取 两名作者独立对最终纳入的文献进行数据提取并交叉核对，如遇分歧，以共同讨论的方式解决。提取的信息包括：作者姓名、发表时间、患者数量、诊断标准、MMP-9检测方法等临床背景资料；并直接获取或计算四格表数据。
1.3 质量评价 利用诊断性试验准确性质量评价工具（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies，QUADAS）评价文献质量，严格对14 个条目按“是”、“否”、“不清楚”3个判断标准进行评价[5]。
2 结果
2.1 纳入文献特点 两名作者根据纳入标准，排除不符合要求和重复发表的文献[8]，最终有7篇文献共计613例研究对象纳入本次Meta分析[9-16]，其中MPE 354例， 非MPE 259例。 纳入的文献发表于2006-2011年，其中包括1篇英文文献，6篇中文文献。所纳入文献均提供或间接计算出诊断敏感度和特异度，基本能详细描述患者的临床特征、检测方法等信息。
3 讨论
MMP-9作为和肿瘤血管生成、侵袭和转移密切相关的金属机制蛋白酶，为恶性胸腔积液的诊断提供的新的选择。本次Meta分析显示合并敏感度为75%，特异度为75%，因此MMP-9诊断MPE的敏感度、特异度均不是很高；SROC曲线分析结果AUC为0.82，提示MMP-9对MPE的诊断效率不如期望中高。
本次Meta分析主要选择了诊断似然比和诊断比值比等指标来反应诊断指标。诊断比值比为反映诊断性实验精度的可靠指标，指患病组检测结果MMP-9检测阳性率与非患病组结果阳性率的比值[17]，本次Meta分析显示MMP-9诊断MPE的诊断比值比为11.00，表明MMP-9对于诊断MPE具有一定的临床应用价值。阳性似然比、阴性似然比也是诊断效率的测量指标，其中阳性似然比为3.53，提示MPE患者MMP-9检查的阳性率为非MPE患者的3.53倍；阴性似然比为0.34，提示即使是MMP-9检测为阴性，胸腔积液患者仍有34%的风险是恶性，还没有低到排除MPE诊断的程度。SROC曲线中每个点表示纳入的独立研究，显示了敏感度与特异度之间的关系，是对纳入诊断性实验的总体概括[18]。从SROC曲线右下角到左上角做一对角线，其与SROC曲线的交点即Q值，是反应实验总体效能的测量指标。本次Meta分析显示Q值为0.76，表示MMP-9诊断MPE的最大联合敏感度和特异度为0.76，AUC为0.82，提示MMP-9诊断MPE具有中等的准确度。MMP-9检测结果的解读需要参考患者的病史、临床症状、其他检验结果。
本次Meta分析仍有一些不足之处，首先，虽然进行了系统的文献检索，但是仍然只有7项研究纳入Meta分析，并且整体的文献质量不高，样本量的大小和文献的质量对研究结果的解读可能造成一定的影响。由于阳性发现的文献更容易发表的缘故，因此不能排除潜在的发表偏倚，检索文献的语种限于中英文，可能会造成语种偏倚。此外由于纳入的研究较少，没有就QUADAS评分、研究的设计类型等进行meta回归分析。后续开展的研究需要注意设计的严谨、加大样本量等，全面评估MMP-9的表达水平与患者临床症状、其他相关检查结果的相关性，进一步探索MMP-9对MPE的诊断价值。本次Meta分析显示MMP-9的检测对MPE的诊断具有中等的诊断效率，其检测结果的解读需要综合考虑患者临床症状及其他相关检测指标和后续临床研究的支持。 参考文献
[1] Bennett R， Maskell N. Management of malignant pleural effusions[J]. Curr Opin Pulm Med， 2005，11（4）：296-300.
[2] McGrath E E，Anderson P B.Diagnosis of pleural effusion： a systematic approach[J].Am J Crit Care，2011，20（2）：119-127.
[3] Safranek J，Pesta M，Holubec L，et al.Expression of MMP-7，MMP-9，TIMP-1 and TIMP-2 mRNA in lung tissue of patients with non-small cell lung cancer （NSCLC） and benign pulmonary disease[J].Anticancer Res，2009，29（7）：2513-2517.
[4] Leeflang M M，Deeks J J.Systematic reviews of diagnostic test accuracy[J].Ann Intern Med，2008，149（12）：889-897.
[5] Whiting P F，Weswood M E，Rutjes A W，et al.Evaluation of QUADAS，a tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies[J].BMC Med Res Methodol，2006，6（4）：9.
[6] Devillé W L，Buntinx F，Bouter LM，et al.Conducting systematic reviews of diagnostic studies：didactic guidelines[J].BMC Med Res Methodol，2002，2：9.
[7] Zamora J，Abraira V，Muriel A，et al.Meta-DiSc：a software for meta-analysis of test accuracy data[J].BMC Med Res Methodol，2006，6（3）：31.
[8] 李雪冰，时广利，张同梅，等.肿瘤标记物基质金属蛋白酶9和内皮抑素鉴别良恶性胸腔积液的临床意义[J].国际呼吸杂志，2011，31（16）：1208-1211.
[9] 孙瑜，王惠军，李翊卫，等.端粒酶血管内皮生长因子粘附分子基质金属蛋白酶检测对胸腔积液性质鉴别的临床意义[J].中国实用内科杂志，2006，26（24）：1968-1970.
[10] 刘黎明，张永，胡俊峰.胸水细胞FAK和MMP-9表达在良恶性胸腔积液鉴别中的意义[J].解剖与临床，2009，14（4）：239-242.
[11] 罗淼，董德琼，杨渝浩，等.血管内皮生长因子联合基质金属蛋白酶-9对老年人恶性胸腔积液的诊断价值[J].中华老年医学杂志，2009，28（2）：138-139.
[12] 施劲东，李善群，许宾，等.基质金属蛋白酶9和基质金属蛋白酶组织抑制物1在不同性质胸腔积液诊断和鉴别诊断中的应用[J].国际呼吸杂志，2009，29（22）：1353-1357.
[13] 郑沅，蒋春华.VEGF及MMP-9在胸腔积液中的表达及联合诊断价值[J].西南国防医药，2009，19（1）：80-81.
[14] Kremer R，Best L A，Savulescu D，et al.Pleural fluid analysis of lung cancer vs benign inflammatory disease patients[J].Br J Cancer，2010，102（7）：1180-1184.
[15] 李雪冰，李宝兰，时广利，等.胸腔积液中基质金属蛋白酶-9和内皮抑素对鉴别良恶性胸腔积液的意义[J].中华结核和呼吸杂志，2011，34（4）：310-311.
[16] 王丹，翟俊霞，牟振云，等.Meta分析中的异质性及其处理方法[J].中国循证医学杂志，2009，9（10）：1115-1118.
[17] Glas A S，Lijmer J G，Prins M H，et al.The diagnostic odds ratio：a single indicator of test performance[J].J Clin Epidemiol，2003，56（11）：1129-1135.
[18] 刘关键，吴泰相.诊断性实验的Meta分析-SROC曲线法介绍[J].中国循证医学杂志，2003，3（1）：41-47.
（收稿日期：2012-09-18） （本文编辑：李静）